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Enfermedad de Whipple

La enfermedad de Whipple es un síndrome de malabsorción infrecuente con manifestaciones sistémicas (neurológicas, cardíacas y musculoesqueléticas) causado por la bacteria Tropheryma whipplei. Los pacientes suelen presentar pérdida de peso, diarrea/esteatorrea y artralgias, así como manifestaciones neurológicas y cardíacas. La enfermedad de Whipple se diagnostica con una biopsia tras la visualización de macrófagos espumosos positivos al ácido periódico de Schiff (PAS, por sus siglas en inglés) en los tejidos afectados o con PCR para el ADN bacteriano. Se trata con antibióticos, concretamente ceftriaxona o penicilina G y sulfametoxazol.

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Índice de contenidos

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Descripción General

Definición

La enfermedad de Whipple es un síndrome de malabsorción con manifestaciones sistémicas que es causado por la infección por Tropheryma whipplei.

Epidemiología

  • Trastorno infrecuente de distribución mundial
  • Incidencia global: 1-3 por cada millón de individuos
  • Mayor prevalencia en los agricultores (dado que T. whipplei habita en el suelo) y en los trabajadores de las aguas residuales
  • Posiblemente asociado al haplotipo HLA-B27
  • Más común en hombres blancos (proporción hombre:mujer = 8:1)
  • Edad media al inicio de los síntomas: 49 años

Etiología

El agente causante es T. whipplei:

  • Bacilo grampositivo, inmóvil, con forma de bastón
  • Relacionado con los Actinomicetos
  • Frotis ácido-negativo
  • Ácido periódico de Schiff (PAS, por sus siglas en inglés) positivo
  • Envuelto en una membrana plasmática trilaminar y cubierto por una pared celular
  • Bacteria que habita en el suelo y en las aguas residuales
  • Coloniza el tracto intestinal, sistema linfático y sistema nervioso central

La inmunodeficiencia del huésped ha sido implicada en las infecciones sintomáticas.

Fisiopatología

  • La patogénesis no ha sido descrita por completo.
  • Se caracteriza por una ausencia general de respuesta inflamatoria del huésped a T. whipplei
  • Las alteraciones inmunológicas específicas incluyen:
    • Baja actividad de las células T colaboradoras tipo 1 y aumento de las células T colaboradoras tipo 2
    • Baja proporción de células T CD4:CD8
    • Expresión deficiente del receptor del complemento tipo 3 en las células mononucleares del huésped
    • Disminución de la presentación de antígenos por el aparato del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase 2 en las células epiteliales intestinales
  • No hay efectos citotóxicos pronunciados en las células del huésped, por lo que el organismo puede acumularse en grandes cantidades en los tejidos.
  • El organismo es ingerido y se incorpora a los macrófagos de los tejidos.
  • T. whipplei invade diversos tejidos y órganos:
    • Epitelio intestinal
    • Macrófagos
    • Endotelio capilar y linfático
    • Hígado
    • Cerebro
    • Riñones
    • Médula ósea
    • Sinovia
    • Piel
  • La infiltración de la lámina propia de los intestinos altera la función de las vellosidades y causa malabsorción.
  • La infiltración de otros órganos provoca síntomas específicos de cada órgano (por ejemplo, artralgia con infiltración sinovial).

Presentación Clínica

Enfermedad de Whipple clásica

  • Artralgia:
    • Con frecuencia, el primer síntoma que se presenta
    • Afecta las grandes articulaciones
    • Migratoria y no destructiva
  • Pérdida de peso
  • Diarrea:
    • Acuosa o esteatorreicas
    • También puede producirse hemorragia gastrointestinal oculta o grave.
  • Dolor abdominal (intermitente, cólico)

Otras manifestaciones

  • Cardíacas:
    • Endocarditis (afectación valvular; la más frecuente)
    • Miocarditis, pericarditis
    • Insuficiencia cardíaca congestiva
  • Neurológicas:
    • Confusión
    • Convulsiones
    • Delirio
    • Deterioro cognitivo
    • Hipersomnia
    • Síntomas extrapiramidales
    • Ataxia y clonus
    • Hallazgos patognomónicos:
      • Miorritmia oculomasticatoria (movimientos continuos de convergencia ocular con contracciones musculares masticatorias concurrentes)
      • Miorritmia óculo-facial-esquelética
      • Parálisis de la mirada vertical
  • Sistémicas:
    • Fiebre
    • Pérdida de peso
    • Linfadenopatía mesentérica o mediastínica (50% de los casos)
    • Edema periférico (debido a hipoproteinemia secundaria a la nutrición deficinete y a la enteropatía con pérdida de proteínas)

Diagnóstico

Historia clínica

  • Hombres blancos de mediana edad
  • Exposición profesional: agricultores, trabajadores de las aguas residuales
  • Diarrea crónica/de larga duración sin causa identificable
  • Dolor abdominal
  • Artralgias
  • Pérdida de peso

Examen físico

  • Inespecífico
  • Aspecto emaciado y desnutrido, con edema generalizado
  • Pueden presentarse hallazgos neurológicos/psiquiátricos con afectación del sistema nervioso.

Estudios de laboratorio

  • Anemia debida a enfermedad crónica y a deficiencia de hierro, folato o vitamina B12
  • Linfopenia leve
  • Hipoalbuminemia con niveles normales de globulina
  • Tiempo de protrombina prolongado
  • Coprocultivo para descartar otras causas infecciosas de diarrea
  • Pruebas serológicas para descartar enfermedades autoinmunes/reumáticas (por ejemplo, factor reumatoide, anticuerpos antinucleares)

Biopsia

  • Definitiva
  • La 1era prueba suele ser la endoscopia alta, con biopsia del intestino delgado que muestra macrófagos espumosos PAS positivos:
    • La mucosa puede mostrar o no alteraciones.
    • Un resultado falso negativo es común si un paciente comienza a recibir antibióticos antes de someterse a las pruebas de diagnóstico.
  • Biopsia de otros tejidos (cardíaco, sinovial, líquido cefalorraquídeo) debe realizarse si:
    • Los únicos síntomas que se presentan son extraintestinales.
    • La biopsia intestinal es negativa, pero la sospecha sigue siendo alta.
  • Si la tinción PAS es negativa, el diagnóstico puede realizarse con las siguientes pruebas:
    • Identificación de T. whipplei mediante PCR o detección del ARNr 16s
    • Tinción inmunohistoquímica positiva para anticuerpos de T. whipplei
Linfangiectasia en la endoscopia

Vista endoscópica de la mucosa yeyunal en la enfermedad de Whipple:
lesiones blancas compatibles con linfangiectasia intestinal difusa

Imagen: “Endoscopy” por Department of Internal Medicine, Hospital General Universitario de Alicante, c/ Pintor Baeza, 12, 03010, Alicante, Spain. Licencia: CC BY 4.0

Tratamiento y Pronóstico

Tratamiento

El pilar del tratamiento son antibióticos:

  • Dado que existe un riesgo de afectación del sistema nervioso central, se necesita un antibiótico que pueda penetrar la barrera hematoencefálica.
  • Régimen de 1era línea:
    • Ceftriaxona intravenosa o penicilina G durante 2 semanas (4 semanas para endocarditis)
    • Trimetoprim-sulfametoxazol oral durante 12 meses
  • Regímenes alternativos para pacientes con alergia a la penicilina y/o sulfas:
    • Meropenem intravenoso durante 2 o 4 semanas
    • Doxiciclina oral + hidroxicloroquina durante 12 meses

Pronóstico

  • La mayoría de los pacientes con un tratamiento adecuado evolucionan muy bien.
  • Se puede observar una mejora notable en un plazo de 7 a 21 días.
  • Los daños neurológicos pueden ser a veces irreversibles.
  • Complicaciones:
    • Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI):
      • Puede desarrollarse en las primeras semanas de iniciar el régimen de antibióticos
      • Fiebre alta y síntomas que imitan una recaída
    • Recaída:
      • Falta de respuesta clínica a los antibióticos
      • PCR positiva al repetir la biopsia

Diagnóstico Diferencial

  • Infección por VIH: el VIH pertenece a la familia Retroviridae. Los síntomas de la infección primaria son similares a los de la gripe, con fiebre baja, mialgias y linfadenopatías. Tras décadas de infección latente y debilitamiento de la inmunidad del huésped, se desarrolla el SIDA, que se caracteriza por infecciones oportunistas y cánceres. El diagnóstico se establece mediante pruebas de reacción en cadena de la polimerasa en sangre, y el tratamiento es con medicamentos antirretrovirales.
  • Tuberculosis: enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis, una bacteria acidorresistente que puede sobrevivir en los macrófagos, lo que permite que se produzcan infecciones latentes y asintomáticas durante décadas: los síntomas incluyen fiebre, tos, anorexia, pérdida de peso, malestar general y manifestaciones extrapulmonares, incluida la pericarditis. El diagnóstico se establece con una prueba cutánea de tuberculina, cultivo de esputo e imagenología pulmonar, y la base del tratamiento son los fármacos antimicobacterianos.
  • Enfermedad del tejido conectivo: las enfermedades del tejido conectivo comprenden una serie de afecciones: (1) lupus eritematoso sistémico (LES), (2) síndrome antifosfolípido, (3) esclerodermia, (4) miositis y (5) síndrome de Sjögren. Estas enfermedades autoinmunes se caracterizan por la producción de autoanticuerpos y se presentan con síntomas de disfunción inmunitaria. Los pacientes presentan síntomas dermatológicos, artropáticos y sistémicos. Cada enfermedad tiene sus propios marcadores serológicos y su propia patogénesis. El tratamiento suele incluir esteroides y fármacos inmunomoduladores.
  • Hipertiroidismo: estado de exceso de síntesis y secreción de hormonas tiroideas; el hipertiroidismo está causado con mayor frecuencia por la enfermedad de Graves o por un bocio multinodular tóxico. Los pacientes refieren palpitaciones, trastornos del sueño, ansiedad, pérdida de peso, diarrea, sudoración e intolerancia al calor. El examen físico muestra taquicardia, pérdida de peso y temblores en las extremidades. El diagnóstico se establece midiendo los niveles de hormonas tiroideas en sangre, y el tratamiento consiste en fármacos antitiroideos y betabloqueantes.
  • Enfermedad inflamatoria intestinal con artropatía:
    • Enfermedad de Crohn: afección crónica y recurrente que provoca inflamación transmural en parches que puede afectar a cualquier parte del tracto gastrointestinal: la enfermedad de Crohn suele presentarse con diarrea intermitente sin sangre y dolor abdominal tipo cólico. La artropatía es una manifestación extraintestinal para ambos tipos de enfermedad inflamatoria intestinal. El diagnóstico se confirma mediante una biopsia intestinal y el tratamiento incluye regímenes inmunosupresores.
    • Colitis ulcerosa: enfermedad inflamatoria idiopática que afecta la superficie de la mucosa del colon: el recto siempre se ve afectado y la inflamación puede extenderse a lo largo del colon. La colitis ulcerosa suele presentarse con diarrea intermitente, no sanguinolenta, y dolor abdominal tipo cólico. La artropatía es una manifestación extraintestinal para ambos tipos de enfermedad inflamatoria intestinal. El diagnóstico se confirma mediante una biopsia intestinal y el tratamiento incluye regímenes inmunosupresores.

Referencias

  1. Antunes C., Singhal M. Whipple Disease. (2020). In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441937/
  2. Apstein M. D., Schneider T. (2020). Whipple’s Disease. Retrieved February 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/whipples-disease
  3. Bally J. F., Méneret A., Roze E., Anderson M., Grabli D., Lang A. E. (2018). Systematic review of movement disorders and oculomotor abnormalities in Whipple’s disease. Mov Disord. 33(11):1700-1711.
  4. Hujoel I. A., Johnson D. H., Lebwohl B., Leffler D., Kupfer S., Wu T. T., Murray J.A., Rubio-Tapia A. (2019). Tropheryma whipplei Infection (Whipple Disease) in the USA. Dig Dis Sci. 64:213-223.
  5. Dolmans, R. A. V., Boel, C. H. E., Lacle, M. M., Kusters, J. G. (2017). Clinical Manifestations, Treatment, and Diagnosis of Tropheryma whipplei Infections. Clin Microbiol Rev. 30:529-555.

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