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Enfermedad de Graves

La enfermedad de Graves es un trastorno autoinmune caracterizado por la presencia de anticuerpos circulantes contra los receptores de la hormona estimulante de la tiroides (TSH, por sus siglas en inglés), lo que hace que la glándula tiroides sea hiperfuncionante. Las características clínicas incluyen hipertiroidismo (del cual la enfermedad de Graves es la causa más común), oftalmopatía, bocio y dermopatía/mixedema pretibial. Las manifestaciones reflejan los efectos sistémicos generalizados de una tiroides hiperactiva, que incluyen intolerancia al calor, sudoración, palpitaciones, temblores, mixedema pretibial y exoftalmos. El diagnóstico se realiza mediante pruebas de laboratorio tiroideas que muestran TSH baja, hormonas tiroideas elevadas (tiroxina (T4) y triyodotironina (T3)) y anticuerpos contra el receptor de tirotropina (particularmente el subtipo de inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides). Si las pruebas iniciales no son diagnósticas, la captación de yodo radiactivo (captación aumentada) y la ecografía tiroidea (agrandamiento tiroideo difuso) proporcionan información diagnóstica. Las opciones de tratamiento incluyen tionamidas, ablación con yodo radiactivo y cirugía.

Última actualización: 28 Ene, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción general

Definición

La enfermedad de Graves es un trastorno autoinmune en el que los anticuerpos contra los receptores de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) hacen que la glándula tiroides se encuentre hiperfuncionante. El síndrome puede tener las siguientes características:

  • Hipertiroidismo (más común)
  • Bocio: agrandamiento de la tiroides
  • Oftalmopatía: oftalmopatía de Graves/enfermedad ocular tiroidea
  • Dermopatía: mixedema pretibial

Epidemiología

  • Es la causa más común de hipertiroidismo, representando el 60%–80% de todos los casos
  • Incidencia anual de 20–50 casos por 100.000 personas
  • Relación mujer-hombre de 8:1
  • Inicio generalmente a los 20-40 años de edad
  • En los niños, la mayoría de los casos ocurren después de los 11 años de edad.

Etiología

Se considera que la susceptibilidad a la enfermedad de Graves es una combinación de múltiples factores.

Factores de riesgo:

  • Factores genéticos:
    • Antecedentes familiares de enfermedad tiroidea u otra enfermedad autoinmune (e.g., anemia perniciosa, diabetes mellitus tipo 1)
    • Polimorfismos identificados en genes inmunorreguladores: PTPN22, CTLA-4, IL2RA, gen que codifica el receptor de TSH (TSHR, por sus siglas en inglés)
    • Asociado con HLA-DR3 y HLA-B8
    • Mayor riesgo de enfermedad de Graves en pacientes con trisomía 21 (síndrome de Down)
  • Factores ambientales y no genéticos:
    • Tabaquismo
    • Estrés
    • Aumentos repentinos en la absorción de yodo
    • Embarazo
    • Infecciones bacterianas y virales

Fisiopatología

Hipertiroidismo y bocio

  • Inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides (reacción de hipersensibilidad tipo II):
    • Sintetizado en la glándula tiroides, la médula ósea y los ganglios linfáticos
    • Estimular los receptores de TSH en la glándula tiroides
    • Efectos:
      • ↑ Secreción autónoma de hormonas tiroideas (T3/T4): hipertiroidismo
      • Hipertrofia e hiperplasia folicular tiroidea: bocio tóxico difuso
    • Hallazgos histológicos en la glándula tiroides:
      • Células epiteliales del folículo alto atestadas, que exhiben hipertrofia e hiperplasia
      • También se observan infiltrados linfoides.
  • Retroalimentación negativa: ↑ hormonas tiroideas → compensatoria ↓ TSH
Bucle de retroalimentación negativa clásico hashimoto

Bucle de retroalimentación del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides:
Cuando las hormonas tiroideas son bajas, el hipotálamo libera la hormona liberadora de tirotropina (TRH), que hace que la glándula pituitaria secrete TSH. El efecto de este proceso es que la glándula tiroides produce tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) (se produce más T4, ya que se convierte en T3). El aumento de las hormonas tiroideas (T3/T4 libre o no unida) crea una retroalimentación negativa, inhibiendo la liberación de TRH y TSH.

Imagen: “Classic Negative Feedback Loop” por OpenStax College.. Licencia: CC BY 3.0 , editado por Lecturio.

Oftalmopatía y mixedema

  • Se cree que es una respuesta autoinmune dirigida a un antígeno (receptor de TSH) compartido por la tiroides y la órbita.
  • Se considera que el proceso en los tejidos dérmicos es similar, observándose la expresión de la proteína receptora de TSH en los fibroblastos dérmicos normales.
    • Activación de células T dentro del espacio retroorbitario y la piel → ↑ citocinas → activación y remodelación de tejidos
    • Los fibroblastos activados aumentan los glucosaminoglucanos (que atrapan el agua), lo que conlleva a:
      • ↑ Retención de líquidos
      • Edema y fibrosis de los músculos involucrados.
      • Infiltración grasa (↑ adipocitos)
    • Efectos:
      • Protrusión y posible desplazamiento del globo ocular (oftalmopatía de Graves)
      • Infiltración en el área de la espinilla o mixedema pretibial (mecanismo poco claro para esta localización)

Presentación Clínica

Factores que afectan la presentación

  • Gravedad y duración de la enfermedad.
  • Susceptibilidad al exceso de hormona tiroidea
  • Edad del paciente: en los ancianos, las características son sutiles.

Hipertiroidismo y bocio

  • General (aumento de la tasa metabólica basal):
    • Intolerancia al calor, sudoración.
    • Pérdida de peso
  • Dermatológico:
    • Piel cálida y húmeda (debido a la vasodilatación)
    • Cabello fino y onicolisis
  • Bocio:
    • Aumento de tamaño difuso e indoloro de la tiroides (2–3 veces de lo normal)
    • +/- soplo tiroideo
  • Cardíacos:
    • Taquicardia, palpitaciones, disnea, taquiarritmias
    • Aumento de la presión arterial, amplitud de la presión del pulso
    • Soplo sistólico aórtico
    • Insuficiencia cardíaca congestiva
  • Gastrointestinales:
    • Diarrea por aumento de la motilidad gastrointestinal
    • Náuseas
  • Músculo-esqueléticos:
    • Miopatía tirotóxica (proximal)
    • Osteoporosis, mayor tasa de fracturas
  • Reproductivo:
    • Oligomenorrea o amenorrea
    • Ginecomastia (en hombres)
    • Disminución de la libido e infertilidad.
  • Neuropsiquiátricos:
    • Hiperactividad, inquietud, ansiedad, insomnio
    • Temblores finos, reflejos hiperactivos
  • Pacientes de edad avanzada:
    • Comúnmente carecen de la mayoría de los signos y síntomas.
    • A menudo se presenta con fatiga, depresión o pérdida de peso (“hipertiroidismo apático”).

Orbitopatía y mixedema

  • Oftalmopatía de Graves:
    • Inyección escleral
    • Edema periorbitario
    • Retracción del párpado acompañada de retraso del párpado (si ≥ 2 mm, clasificado como moderado a severo)
    • Exoftalmos/proptosis (si ≥ 3 mm, clasificado como moderado a severo)
    • Diplopía (observada en oftalmopatía de moderada a grave)
    • Exposición corneal grave, compresión del nervio óptico (amenaza para la vista)
  • Mixedema:
    • Edema sin fóvea
    • Pápulas y nódulos bien delimitados en la zona afectada (pueden estar pigmentados)
    • Más común en la parte inferior de las piernas/espinillas (área pretibial)
    • Puede afectar pies, brazos, codos, cara
  • Acropaquia tiroidea: edema de los tejidos blandos de las manos y dedos en palillo de tambor

Diagnóstico

Evaluación inicial

  • Hallazgos clínicos de la historia y el examen físico
  • Pruebas de laboratorio:
    • Pruebas de función tiroidea:
      • ↓ TSH
      • ↑ T3/T4
    • Anticuerpos del receptor de tirotropina (TRAb, por sus siglas en inglés), particularmente inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides:
      • Se encuentra en el 90% de los pacientes
      • Las inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides rara vez se observan en otras enfermedades tiroideas autoinmunes.
    • Anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea y la tiroglobulina:
      • Generalmente presentes
      • También se encuentra en otras enfermedades tiroideas autoinmunes (e.g., tiroiditis de Hashimoto)
  • Hallazgos de laboratorio inespecíficos:
    • Hemograma: anemia normocítica
    • Lípidos: ↓ colesterol, ↓ triglicéridos

Imagenología

  • Pruebas de diagnóstico adicionales realizadas si la presentación es ambigua
    • Captación de yodo radiactivo (RAIU, por sus siglas en inglés):
      • Se aumenta la captación.
      • La captación se distribuye de forma difusa por toda la glándula tiroides.
    • Ecografía de tiroides con Doppler:
      • Utilizado si RAIU está contraindicado (e.g., embarazo)
      • Alto flujo sanguíneo de la tiroides en la enfermedad de Graves
  • TC o RM de las órbitas obtenidas en las siguientes situaciones:
    • En oftalmopatía con pruebas tiroideas no diagnósticas
    • En orbitopatía unilateral (para descartar lesiones ocupantes de espacio)
    • En cambios orbitarios moderados a severos (para determinar complicaciones o riesgos de las mismas)

Tratamiento

Principios del tratamiento

  • Objetivos:
    • Alcanza el estado eutiroideo al reducir la síntesis de hormonas tiroideas.
    • Control de síntomas y complicaciones.
  • Opciones para disminuir las hormonas tiroideas:
    • Tionamidas
    • Ablación con yodo radiactivo
    • Cirugía
  • Se pueden utilizar múltiples opciones con el mismo paciente para alcanzar los objetivos.
  • Elección de tratamiento(s) dependiendo de factores clínicos individuales y preferencia
  • El hipertiroidismo no tratado conlleva una tasa de mortalidad de hasta el 30%.

Tionamidas

  • Reducen la oxidación y la organificación del yodo al inhibir la peroxidasa tiroidea
  • Puede usarse inicialmente para lograr el estado eutiroideo
  • La ingesta por hasta 2 años puede ayudar a alcanzar la remisión (tasa de remisión: 40%).
  • Puede ser seguido por ablación con yodo radiactivo o cirugía
  • Riesgos:
    • Teratogenicidad (metimazol > propiltiouracilo)
    • Hepatotoxicidad (propiltiouracilo > metimazol)
    • Agranulocitosis (¡compruebe el recuento de glóbulos blancos con cualquier signo de infección!)
  • Recuento del hemograma de referencia y panel hepático requerido
  • Opciones:
    • Metimazol:
      • Usualmente es la 1era opción
      • Efecto más prolongado
      • Menos efectos secundarios
      • Asociado con aplasia cutis congénita
    • Propiltiouracilo:
      • Utilizado en el 1er trimestre del embarazo y en la tormenta tiroidea
      • Acción corta

Ablación con yodo radiactivo y cirugía

  • Ablación con yodo radiactivo:
    • Cápsula o solución de yodo sódico-131 (I-131) por vía oral
    • El I-131 se concentra en la tiroides y conlleva a la destrucción progresiva de las células tiroideas.
    • La ablación se alcanza alrededor de las 6–18 semanas.
    • Algunos pacientes pueden requerir una segunda dosis.
    • El I-131 emite radiación (se debe evitar el contacto cercano y prolongado con otras personas, especialmente mujeres embarazadas y niños pequeños hasta por una semana).
    • Contraindicaciones:
      • Embarazo o lactancia
      • Pacientes con oftalmopatía de moderada a severa.
  • Cirugía (tiroidectomía):
    • Raramente realizada
    • Elección del tratamiento en:
      • Oftalmopatía activa severa
      • Pacientes con bocios que causan síntomas obstructivos
      • Mujeres embarazadas con alergia a medicamentos antitiroideos
      • Casos con nódulo tiroideo sospechoso concomitante

Otras terapias

  • Para hipertiroidismo y bocio:
    • β-bloqueadores:
      • Antagoniza las acciones de las catecolaminas mediadas por el receptor β
      • Mejora palpitaciones, temblores, taquicardia, ansiedad, intolerancia al calor
    • Elixires de yodo (solución saturada de yoduro de potasio):
      • Usado antes de la cirugía
      • Reduce la vascularización de la glándula tiroides
  • Para la oftalmopatía:
    • Con el tratamiento del hipertiroidismo, la irritación y el edema periorbitario suelen remitir; persisten la proptosis y los trastornos de los músculos extraoculares.
    • Lágrimas artificiales para mejorar los síntomas oculares
    • El selenio puede ayudar.
    • Oftalmopatía de moderada a grave:
      • Terapia de pulso con metilprednisolona intravenosa
      • Descompresión quirúrgica o radiación orbitaria externa
      • Teprotumumab
  • Para la dermopatía:
    • El mixedema pretibial puede persistir incluso cuando se alcanza la función tiroidea normal.
    • Uso de medias de compresión.
    • Fisioterapia para el linfedema
  • Recomendaciones adicionales:
    • Cesación de tabaquismo
    • Suplementos de calcio debido al riesgo de osteoporosis

Diagnóstico Diferencial

  • Tiroiditis granulomatosa (síndrome de De Quervain) : inflamación de la tiroides generalmente asociada con una infección viral previa y la causa más común de dolor de tiroides. La presentación incluye sensibilidad en el cuello con bocio. El estudio muestra TSH baja, T4 libre elevada, velocidad de eritrosedimentación aumentada y una absorción de yodo radiactivo baja o nula. A menudo, cursa de forma autolimitada que puede pasar por un estado hipertiroideo y luego un estado eutiroideo seguido de hipotiroidismo. La recuperación de la función tiroidea normal lleva meses.
  • Tiroiditis linfocítica subaguda (tiroiditis indolora): una enfermedad autoinmune con agrandamiento difuso de la glándula tiroides. El mismo proceso ocurre en la tiroiditis posparto. Las pruebas de laboratorio dependen de la fase de la enfermedad, pero el hipertiroidismo inicial muestra TSH baja y T4 elevada. La condición está asociada con una baja absorción de yodo radiactivo. El patrón de la enfermedad es un estado transitorio de hipertiroidismo y luego hipotiroidismo seguido de recuperación. Sin embargo, algunos casos no se vuelven eutiroideos.
  • Bocio tóxico multinodular: múltiples nódulos en una glándula tiroides agrandada, que producen un exceso de hormonas tiroideas. Se encuentra comúnmente en pacientes de edad avanzada en áreas con deficiencia de yodo. El estudio demuestra niveles elevados de hormonas tiroideas con una captación alta de yodo radiactivo que muestra múltiples puntos de concentración de yodo.
  • Adenoma tóxico: una afección en la que la glándula tiroides contiene un nódulo solitario que secreta activamente hormonas tiroideas. Las pruebas son consistentes con hipertiroidismo, con captación de yodo radiactivo que muestra 1 punto de concentración de yodo.
  • Tirotoxicosis facticia: ocurre con la ingesta de cantidades excesivas de hormona tiroidea (la preparación más común es la levotiroxina). Brotes separados de la llamada tiroiditis de hamburguesa, que fue causada por la ingestión de tejido tiroideo bovino (es decir, músculo del cuello molido), ocurrieron en 1984-85 en Minnesota, Dakota del Sur y Nebraska. Las manifestaciones muestran hipertiroidismo sin exoftalmos ni bocio. Las características incluyen TSH baja, T4 normal/elevada, nivel bajo de tiroglobulina y captación baja de yodo radiactivo.

Referencias

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  2. Davies, T., Burch, H. (2020). Clinical features and diagnosis of Graves’ orbitopathy (ophthalmopathy). UpToDate. Retrieved February 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-graves-orbitopathy-ophthalmopathy
  3. Davies, T. (2019). Pretibial myxedema (thyroid dermopathy) in autoimmune thyroid disease. UpToDate. Retrieved February 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pretibial-myxedema-thyroid-dermopathy-in-autoimmune-thyroid-disease
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  5. Jameson J, & Mandel S.J., & Weetman A.P. (2018). Hyperthyroidism. Jameson J, & Fauci A.S., & Kasper D.L., & Hauser S.L., & Longo D.L., & Loscalzo J(Eds.). Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20e. McGraw-Hill.
  6. Maitra, A. (2021). The Endocrine System. Kumar V., Abbas, A., Aster, J. , Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 10e. Elsevier.
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  8. Ross, D. (2020). Graves’ hyperthyroidism in nonpregnant adults: Overview of treatment. UpToDate. Retieved February 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/graves-hyperthyroidism-in-nonpregnant-adults-overview-of-treatment
  9. Yeung, S., Habra, M. (2020). Graves Disease. Medscape. Retrieved January 24, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/120619-overview

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