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Cryptococcus/Criptococosis

La criptococosis es una infección fúngica oportunista causada por especies de Cryptococcus. Los principales patógenos en humanos son C. neoformans (principalmente) y C. gattii. Cryptococcus neoformans se encuentra normalmente en los excrementos de las palomas y se adquiere al inhalar el polvo del suelo contaminado. La mayoría de los pacientes que se ven afectados están inmunocomprometidos. Los pacientes con SIDA, uso crónico de esteroides y trasplante de órgano se ven especialmente afectados. El principal factor de virulencia es la presencia de la cápsula antifagocítica, formada por repetidos antígenos polisacáridos capsulares. La infección suele afectar a los pulmones y se presenta como una lesión primaria o neumonía. Si la diseminación ocurre puede afectar al cerebro y las meninges, la piel, los huesos y los órganos viscerales. El tratamiento de la meningitis criptocócica suele consistir en anfotericina B y flucitosina, seguido de fluconazol. La criptococosis es una enfermedad definitoria del SIDA y se asocia típicamente a un recuento de CD4 < 100 células/μL.

Última actualización: 14 Feb, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Características Generales de Cryptococcus

Características

  • Morfología: levadura redonda u ovalada, muy encapsulada (no dimórfica)
    • 5–10 µm de diámetro
    • Espesor variable de la cápsula: puede ser > 50% del diámetro de la levadura
  • Características:
    • Aerobio obligado
    • Ureasa positivo
    • Se puede visualizar mediante tinciones con tinta china, plata metenamina y mucicarmín

Especies clínicamente relevantes

  • El género Cryptococcus contiene más de 50 especies.
  • Solamente C. neoformans y C. gattii son patógenos en el ser humano.
  • C. neoformans es el principal miembro patógeno de este género.

Presentaciones de la enfermedad

  • Criptococosis pulmonar
  • Meningitis criptocócica
  • Criptococosis cutánea
  • Otras formas (menos comunes):
    • Osteomielitis
    • Criptococosis ocular
    • Pielonefritis
    • Endocarditis
    • Hepatitis
    • Sinusitis

Epidemiología

Incidencia

  • La incidencia de la criptococosis aumentó notablemente entre 1981–1992 debido a la epidemia de SIDA.
  • El desarrollo y el uso de los corticosteroides, junto con la mejora de las tasas de supervivencia de los pacientes, también contribuyeron a un aumento en la incidencia.
  • Tasa de incidencia mundial: 1 millón al año
  • La mayoría de los casos reportados han sido en pacientes con SIDA:
    • Aproximadamente 7%–15% de los pacientes con SIDA desarrollan infecciones criptocócicas
    • La incidencia ha disminuido en los últimos 20 años debido a los avances en la terapia antirretroviral.

Morbilidad y mortalidad

  • Aproximadamente 625 000 muertes al año a nivel mundial
  • El uso de la anfotericina B ha mejorado notablemente el pronóstico de los pacientes.
  • Tasa de mortalidad del 14% con anfotericina B + flucitosina

Patogénesis

Proceso infeccioso

  • Hábitat:
    • Se encuentra en gran parte en suelos contaminados con excrementos secos de pájaros
    • También se encuentra en la madera en descomposición y en los huecos de los árboles
  • Transmisión: Las esporas de la levadura se inhalan del suelo contaminado.
  • Patogenicidad y proceso de la enfermedad:
    • Las esporas se depositan en los alvéolos pulmonares → son fagocitadas por los macrófagos
    • La cápsula criptocócica de polisacáridos impide el reconocimiento dentro de los macrófagos → impide la migración de los leucocitos
    • El glucuronoxilomanano y el glucuronoxilomannogalactano (conocidos conjuntamente como GXM):
      • Componentes de la cápsula
      • Altamente inmunosupresores
    • C. neoformans y C. gattii también producen fenol oxidasa:
      • ↑ Producción de melanina
      • La melanina se acumula en la pared celular e impide los ataques del sistema inmunitario del huésped.
  • Individuos sanos: La infección suele ser autolimitada
  • Inmunocomprometidos:
    • El sitio inicial se infecta y luego se extiende por diseminación hematógena
    • Si es contenida, la reactivación en el sitio inicial puede ocurrir más tarde debido a la disminución del estado inmunológico.

Factores de riesgo del huésped

El factor de riesgo más importante para la infección es el estado de inmunidad. En frecuencia decreciente, las siguientes condiciones son las más frecuentemente asociadas a la infección:

  • VIH y SIDA
  • Uso crónico de esteroides
  • Trasplante de órganos
  • Malignidad
  • Enfermedad hepática
  • Sarcoidosis

Presentación Clínica

Hallazgos generales

La presentación clínica varía según la zona afectada y el estado inmunitario del huésped:

  • En los individuos inmunocompetentes, la infección suele ser asintomática y autorresolutiva.
  • Los pulmones son los que se infectan con mayor frecuencia, seguidos por el SNC.
  • Otras partes del cuerpo también pueden verse afectadas por una infección diseminada.

Criptococosis pulmonar

  • El patrón puede ser muy variable: Hasta el 30% de los individuos inmunocompetentes son asintomáticos.
  • Síntomas leves a moderados:
    • Fiebre
    • Malestar general
    • Tos con esputo escaso
    • Dolor pleurítico
    • Hemoptisis (poco frecuente)
  • Hallazgos radiológicos frecuentes: lesiones nodulares únicas o múltiples
    • Bien definidas
    • No calcificadas
  • El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) puede producirse en casos graves.

Meningitis/meningoencefalitis criptocócica

  • Principal manifestación clínica de la infección criptocócica y es el sitio más común de diseminación desde los pulmones
  • Micosis del SNC más común en pacientes inmunocomprometidos:
    • 90% de los casos se observan en pacientes con SIDA
    • Enfermedad definitoria del SIDA: Recuento de CD4 < 100 células/µL
  • Aparición gradual de los síntomas:
    • Se desarrolla en el transcurso de semanas a meses desde la infección inicial
    • Cefalea: síntoma de presentación clínica más común
    • Alteración del estado mental
    • Fotofobia
    • Cambios de comportamiento
    • Náuseas y/o vómitos
    • Rigidez del cuello
    • Déficits neurológicos focales
      • Típicamente oculares o faciales
      • Tienden a desarrollarse en un estadio tardío
  • Pacientes inmunocomprometidos:
    • Pueden presentar síntomas mínimos o inespecíficos
    • La fiebre suele estar ausente o ser de bajo grado.

Criptococosis cutánea

  • Ocurre en un 10%–15% de los casos
  • Los hallazgos en la piel pueden ser variables:
    • Pápulas
    • Pústulas
    • Nódulos
    • Úlceras
    • Drenaje sinusal
  • Se ha informado de celulitis complicada con vasculitis necrosante en pacientes con trasplante de órganos.
Criptococosis cutánea

Criptococosis cutánea: Las lesiones papulonodulares (algunas muestran costras y centro umbilicado) están en la cara y el dorso superior. La infección por Cryptococcus se confirma en las lesiones cutáneas.

Imagen: “Disseminated cryptococcosis with cutaneous involvement in an immunocompetent patient” por Gabriely Lessa Sacht et al. Licencia: CC BY 4.0

Diagnóstico

Pruebas de laboratorio

  • Infección fuera del SNC:
    • Muestras:
      • Pulmonar: esputo, lavado broncopulmonar, líquido pleural
      • Cutáneo: muestras de piel/tejido
    • Pruebas:
      • Visualización de la levadura mediante tinciones (cápsula vista)
      • Cultivo en agar Sabouraud
      • Antígeno criptocócico en suero (CrAg, por sus siglas en inglés) por aglutinación en látex, inmunoensayos enzimáticos o ensayo de flujo lateral
  • Meningitis/meningoencefalitis por criptococo:
    • Punción lumbar precedida de neuroimagenología
    • Estudios de LCR y cultivo:
      • Tinción con tinta china que muestra «halos»
      • Elevación de proteínas
      • Glucosa baja o normal
      • CrAg positivo en LCR

Imagenología

  • Radiografía de tórax y TC:
    • Los hallazgos de la radiografía de tórax varían según la extensión y la presentación clínica:
      • Nódulos
      • Consolidación
      • Cavitación
      • Infiltrados lobares
      • Linfadenopatía hiliar
      • Derrame pleural
      • Colapso pulmonar
    • Los hallazgos de la TC pueden proporcionar un mayor detalle y está indicada para los casos pulmonares sospechosos en pacientes inmunocomprometidos.
  • Neuroimagenología:
    • Realizar TC o RM del cerebro antes de la punción lumbar en los pacientes.
    • Especialmente útil en pacientes con déficits neurológicos focales o papiledema (buscando fuentes del aumento de la presión intracraneal)
    • La RM es significativamente más sensible que la TC para detectar lesiones cerebrales:
      • Lesiones focales únicas o múltiples
      • Granulomas
      • Pseudoquistes gelatinosos (i.e., las características «lesiones de burbuja de jabón»)

Tratamiento

Principios

  • Dado que la mayoría de las infecciones afectan al SNC (infección meníngea) y a los pulmones (infección pulmonar), la mayoría de los regímenes evaluados se centran en estas regiones.
  • Las infecciones criptocócicas que no afectan al SNC o a los pulmones suelen representar una infección diseminada (aunque es posible la infección en un solo sitio).
  • Las opciones terapéuticas difieren en función del estado inmunitario del huésped y del lugar de la infección:
    • Régimen de infección del SNC:
      • Inducción: flucitosina + anfotericina B IV durante al menos 2 semanas
      • Consolidación: fluconazol durante 8 semanas
      • Mantenimiento: fluconazol (dosis más baja) durante 12 meses después del diagnóstico
    • Fluconazol: 6–12 meses
    • Existen alternativas en determinadas poblaciones o situaciones.
  • El crecimiento de los hongos se controla mediante el análisis del LCR durante el tratamiento de la infección del SNC.

Abordaje terapéutico

  • Inmunocompetentes:
    • Pulmonar (sin infección del SNC):
      • Síntomas pulmonares leves o infección focal (sin infiltrados difusos): fluconazol durante 6–12 meses
      • Síntomas pulmonares graves (infiltrados pulmonares difusos): régimen de infección del SNC
    • Infección del SNC o infección diseminada (≥ 2 sitios no contiguos): régimen de infección del SNC
  • Inmunocomprometidos:
    • El tratamiento está indicado en todos los pacientes con SIDA.
    • La terapia antirretroviral se retrasa hasta el inicio del tratamiento de la criptococosis (posible síndrome inflamatorio de reconstitución inmune).
    • Infección pulmonar leve: fluconazol 6–12 meses
    • Infección del SNC, enfermedad pulmonar grave o infección diseminada: régimen de infección del SNC
  • Reducir la presión intracraneal:
    • Punción lumbar diaria hasta que sea asintomático
    • Drenajes lumbares o ventriculares
Tabla: Tratamiento de las infecciones criptocócicas
Condición Tratamiento
Infección del SNC Anfotericina B + flucitosina, seguido de terapia de consolidación y mantenimiento
Inmunocompetentes e inmunodeprimidos con infección pulmonar leve (focal) Fluconazol
Inmunocompetentes e inmunodeprimidos con infección pulmonar grave Tratamiento de la infección del SNC
Inmunocompetentes e inmunodeprimidos con infección extrapulmonar, que no afecta al SNC (≥ 2 sitios no contiguos) Tratamiento de la infección del SNC

Prevención

  • Terapia antirretroviral para pacientes con SIDA
  • Pruebas de rutina para el CrAg en personas recién diagnosticadas con VIH (recuentos de CD4 ≤ 100 células/µL) sin signos de meningitis:
    • Prueba positiva → Evaluación del LCR
    • Se debe tratar la antigenemia criptocócica aislada y positiva en suero sin meningitis como una infección pulmonar focal.
    • En general, no se recomienda la profilaxis antifúngica primaria de rutina en los pacientes CrAg-negativos, a pesar del recuento de CD4:
      • Beneficio de supervivencia poco claro con la profilaxis
      • Posibles interacciones con otros medicamentos
      • Potencial de resistencia a los medicamentos

Diagnóstico Diferencial

  • Infecciones fúngicas oportunistas: grupo de infecciones que se producen en pacientes con sistemas inmunitarios debilitados (especialmente recuentos de CD4 < 200 células/μL). Las infecciones no suelen causar enfermedades en pacientes sanos con un sistema inmunitario normal. Los signos y síntomas generales pueden ser similares a los de la criptococosis. La microscopía y el cultivo del esputo o del lavado broncoalveolar con identificación del organismo específico pueden ayudar a diferenciar las posibles causas.
  • Tuberculosis (TB): enfermedad infecciosa causada por bacterias del complejo Mycobacterium tuberculosis. Al igual que el Cryptococcus, la bacteria suele infectar los pulmones, pero también puede extenderse a otras partes del cuerpo. Ambas están asociadas a un periodo de latencia y pueden presentarse con signos y síntomas similares. Se debe interrogar los antecedentes de exposición a un entorno con prevalencia de TB (e.g., entorno sanitario, albergue para personas sin hogar). Un recuento de CD4 de < 300 células/μL suele asociarse a la tuberculosis, frente a < 200 células/μL para la criptococosis. El diagnóstico se establece mediante la prueba cutánea de la tuberculina, los análisis de sangre, el cultivo de esputo y la imagenología pulmonar.
  • Histoplasmosis: infección causada por Histoplasma capsulatum. Al igual que la criptococosis, la histoplasmosis es una infección fúngica que se adquiere por inhalación y se asocia a suelos contaminados y a individuos inmunocomprometidos. A diferencia de la criptococosis, la histoplasmosis está asociada a los excrementos de los murciélagos (además de los excrementos de las aves). Los síntomas pueden ser inespecíficos o compatibles con una neumonía. La piel también puede verse afectada. El diagnóstico puede realizarse mediante cultivos para hongos o pruebas de antígenos en orina/suero. Si está presente, una biopsia de una lesión cutánea con cultivo e histología puede ayudar a diferenciarlos.
  • Blastomicosis: enfermedad pulmonar causada por la inhalación de las esporas de Blastomyces. Los pacientes pueden desarrollar neumonía o enfermedad extrapulmonar diseminada. A diferencia de la criptococosis, la afectación de la piel es el sitio más común de diseminación. Puede haber antecedentes de exposición a las regiones de los Grandes Lagos, el valle del río Ohio y el valle del río Mississippi, ya que Blastomyces es endémico en estas regiones. El diagnóstico se realiza mediante cultivos e imagenología.

Referencias

  1. Buchanan, K. L. & Murphy, J. W. (1998). What makes Cryptococcus neoformans a pathogen? Emerg Infect Dis 4, 71–83.
  2. Cox, G., Perfect, J. (2021). Microbiology and epidemiology of Cryptococcus neoformans infection. UpToDate. Retrieved June 9, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/microbiology-and-epidemiology-of-cryptococcus-neoformans-infection
  3. Cox, G., Perfect, J. (2021). Cryptococcus neoformans infection outside of the central nervous system. UpToDate. Retrieved June 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cryptococcus-neoformans-infection-outside-the-central-nervous-system
  4. Cox, G., Perfect, J. (2021). Cryptococcus neoformans: Treatment of meningoencephalitis and disseminated infection in HIV seronegative patients. UpToDate. Retrieved June 9, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cryptococcus-neoformans-treatment-of-meningoencephalitis-and-disseminated-infection-in-hiv-seronegative-patients
  5. Cryptococcosis: NIH. Cryptococcosis | NIH. (n.d.). Retrieved June 10, 2021, from https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/adult-and-adolescent-opportunistic-infection/cryptococcosis?view=full.
  6. Mada, P. (2021). Cryptococcosis: Practice Essentials, Background, Pathophysiology. Medscape. Retrieved June 9, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/215354-overview#a1
  7. Mada, P.K., Jamil, R.T., Alam, M.U. (2020). Cryptococcus. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK431060/
  8. Revankar, S. (2019). Cryptococcosis. Merck Manuals. Retrieved June 9, 2021, from https://www.merckmanuals.com/professional/infectious-diseases/fungi/cryptococcosis?query=cryptococcus#v36860800

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