Hiperplasia Adrenal Congénita

Epidemiologia e Genética

Epidemiologia

• Causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de indivíduos com genótipo feminino 46,XX com genitália ambígua ou indeterminada
• Incidência de hiperplasia adrenal congénita clássica (HAC) em todo o mundo: 1 em 15.000 nados vivos
• A predisposição genética varia de acordo com a etnia e a localização geográfica.
• Predisposição para HAC clássica:
  • Nos Estados Unidos, a prevalência é maior em brancos (1 em 15.000 nados vivos) do que em afro-americanos (1 em 42.000 nados vivos)
  • Yupik no Alasca: 1 em 280 nados vivos
  • Europeus brancos: 1 em 5.000–23.0000 nados vivos
• Predisposição para HAC não clássica
  • Brancos: 1 em 100-1.000 nados vivos
  • ↑ Prevalência entre judeus Ashkenazi, mediterrânicos e hispânicos

Genética

A hiperplasia adrenal congénita compreende um espectro de perturbações em que diferentes mutações genéticas causam diferentes défices enzimáticos que afetam a biogénese de esteroides, que é realizada pelas glândulas adrenais.

• Padrão de hereditariedade: autossómico recessivo em todos os tipos
• Défice de 21-hidroxilase
  • Causado por mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics CYP21A2
  • Causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de HAC (> 90% dos casos)
  • A gravidade da mutação e a função da 21-hidroxilase resultante ou a falta dela causam 2 formas clínicas diferentes da perturbação:
    • HAC clássica (grave)
    • HAC não clássica ( mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome ligeira, mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum)
• Défice de 11β-hidroxilase
  • Causada por mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics CYP11B1
  • Causa até 5% dos casos
• Défice de 17α-hidroxilase: causada por mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics CYP17A1
• Défice de P450 oxidorredutase ( PORD PORD Congenital Adrenal Hyperplasia): causada por mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics POR
• 3β-hidroxisteroide-desidrogenase ( 3BHSD 3BHSD Congenital Adrenal Hyperplasia): causada por mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics HSD3B2
• Défice de aldosterona sintase: causada por mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics CYP11B2
• Défice de proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR): causada por mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics STAR

Fisiopatologia

Síntese normal das hormonas adrenais

• O córtex adrenal, que é composto por três camadas, é o principal local de síntese de esteroides.
  • Zona glomerulosa Zona Glomerulosa The narrow subcapsular outer zone of the adrenal cortex. This zone produces a series of enzymes that convert pregnenolone to aldosterone. The final steps involve three successive oxidations by cytochrome p-450 cyp11b2. Adrenal Glands: Anatomy (camada externa): local de síntese do mineralocorticoide aldosterona
  • Zona fasciculata Zona Fasciculata The wide middle zone of the adrenal cortex. This zone produces a series of enzymes that convert pregnenolone to cortisol (hydrocortisone) via 17-alpha-hydroxyprogesterone. Adrenal Glands: Anatomy (camada intermédia): local de síntese dos glucocorticoides, incluindo cortisol Cortisol Glucocorticoids
  • Zona reticular (camada interna): local de síntese de androgénio adrenal, incluindo deidroepiandrosterona ( DHEA DHEA A major C19 steroid produced by the adrenal cortex. It is also produced in small quantities in the testis and the ovary. Dehydroepiandrosterone (dhea) can be converted to testosterone; androstenedione; estradiol; and estrone. Androgens and Antiandrogens)
• A hormona adrenocorticotrófica (ACTH) é secretada pela hipófise anterior.
• A ACTH estimula o córtex adrenal ( zona fasciculata Zona Fasciculata The wide middle zone of the adrenal cortex. This zone produces a series of enzymes that convert pregnenolone to cortisol (hydrocortisone) via 17-alpha-hydroxyprogesterone. Adrenal Glands: Anatomy) a produzir colesterol.
• O colesterol é convertido em pregnenolona.
• A pregnenolona é um substrato das vias dos mineralocorticoides e dos glucocorticoides, que produzem aldosterona e cortisol Cortisol Glucocorticoids, respetivamente.
  • A aldosterona ajuda a regular Regular Insulin os níveis de sal e água no corpo, aumentando a reabsorção de sódio e a excreção de potássio pela urina.
  • O cortisol Cortisol Glucocorticoids afeta os níveis de energia, os níveis de pressão arterial, os níveis de açúcar no sangue e a resposta do corpo ao stress, a doenças e a lesões.
• Os intermediários metabólicos destas 2 vias também são usados como substratos para a via dos androgénios na produção de testosterona.

Compromisso da síntese hormonal na HAC

• O défice de enzimas na via da esteroidogénese causa:
  • Níveis baixos de cortisol Cortisol Glucocorticoids
  • Níveis baixos de aldosterona
  • Superprodução de androgénios, como testosterona
• Os baixos níveis de cortisol Cortisol Glucocorticoids resultam numa ausência de feedback negativo para a hipófise, que então secreta ACTH em excesso.
• Esta secreção resulta em hiperplasia adrenal e aumento da síntese de esteroides precursores adrenais.

Défice de 21-hidroxilase

• 2 subformas:
  • Salt-wasting (aproximadamente 75% dos casos): nenhuma atividade enzimática
  • Virilização simples/sem salt-wasting (aproximadamente 25% dos casos): atividade enzimática muito baixa, mas detetável, permitindo alguma produção de aldosterona
• Causa incapacidade de converter a 17-hidroxiprogesterona em 11-desoxicortisol
• Afeta apenas a esteroidogénese adrenal
• Não afeta a síntese de hormonas gonadais/sexuais
• O cortisol Cortisol Glucocorticoids não é ou é apenas parcialmente produzido.
• O resultado é um défice de cortisol Cortisol Glucocorticoids e aldosterona com uma acumulação de produtos intermediários que são usados na síntese androgénica.

Défice de 11β-hidroxilase

• A enzima medeia a etapa final da síntese de cortisol Cortisol Glucocorticoids.
• Diminui a capacidade de converter a 11-desoxicorticosterona (DOC) e o 11-desoxicortisol em corticosterona e cortisol Cortisol Glucocorticoids, respetivamente
• Afeta apenas a esteroidogénese adrenal
• Sem efeitos na síntese de hormonas gonadais
• A DOC tem atividade semelhante à aldosterona e em quantidades aumentadas inibe a produção de renina e de aldosterona.
• Resulta em défice de cortisol Cortisol Glucocorticoids e aldosterona, mas em excesso de androgénios e mineralocorticoides (DOC)

Défice de 17α-hidroxilase

• Raro
• Inibe a metabolização de pregnenolona, progesterona e dos seus derivados 17-hidroxi, limitando assim a esteroidogénese a apenas progesterona, DOC, corticosterona e derivados 18-oxigenados
• Afeta a síntese adrenal ( cortisol Cortisol Glucocorticoids e aldosterona) e a síntese gonadal (hormona sexual), resultando na diminuição da síntese de cortisol Cortisol Glucocorticoids e esteroides sexuais
• O aumento na produção de DOC resulta numa diminuição na produção de renina e de aldosterona.

Défice de P450 oxidorredutase

• Raro
• O transporte anormal de eletrões causa défice e diminuição da função das enzimas 21-hidroxilase, 17α-hidroxilase e aromatase Aromatase An enzyme that catalyzes the desaturation (aromatization) of the ring a of C19 androgens and converts them to C18 estrogens. In this process, the 19-methyl is removed. This enzyme is membrane-bound, located in the endoplasmic reticulum of estrogen-producing cells of ovaries, placenta, testes, adipose, and brain tissues. Aromatase is encoded by the cyp19 gene, and functions in complex with NADPH-ferrihemoprotein reductase in the cytochrome p450 system. Adipose Tissue: Histology.
• Aumento de androgénios antes do nascimento
• Diminuição de androgénios após o nascimento
• Diminuição de glucocorticóides
• Mineralocorticoides variáveis
• Impede a produção de colesterol e a formação normal do osso

Défice de 3β-hidroxisteróide desidrogenase

• Muito raro
• Impede a síntese de todos os esteroides ativos
• Afeta a síntese adrenal ( cortisol Cortisol Glucocorticoids) e gonadal (hormona sexual)
• Resulta em níveis mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome elevados de 17α-hidroxipregnenolona, que estimula a síntese de corticosteroides adrenais

Défice de aldosterona sintase

• Muito raro
• A enzima está envolvida nas 3 etapas finais da síntese da aldosterona.
• O défice resulta em diminuição ou nenhuma síntese de aldosterona.
• ↑ Excreção de sódio e retenção de potássio

Défice agudo de proteína reguladora esteroidogénica

• Forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome rara e mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave de HAC
• Também conhecida como hiperplasia adrenal lipoide congénita
• A StAR é responsável pelo transporte de colesterol livre de fora para dentro da membrana mitocondrial.
• O défice limita o primeiro passo no início da síntese de esteroides (conversão de colesterol em pregnenolona).
• Afeta a síntese adrenal ( cortisol Cortisol Glucocorticoids) e gonadal (hormona sexual)

Apresentação Clínica

Características clínicas gerais

• Hipoglicemia
• Má progressão estaturo-ponderal
• Hiperpigmentação em áreas não expostas à luz solar

Défice de 21-hidroxilase

Existe uma forma clássica de HAC devido ao défice de 21-hidroxilase e uma forma não clássica. A forma clássica tem 2 tipos diferentes: virilizante simples e perdedora de sal (salt-wasting).

A HAC clássica é a forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave de défice de 21-hidroxilase.

• Apresenta-se no período neonatal/infância
• Genitália ambígua/pseudo-hermafroditismo observado ao nascimento em meninas
  • Virilização da genitália externa feminina
  • Clitoromegalia
  • Fusão labiosescrotal
  • Seio urogenital
• Genitália externa normal em indivíduos com genótipo masculino, mas pode haver hiperpigmentação do escroto e/ou aumento do tamanho do pénis
• Os meninos com o tipo salt-wasting costumam tornar-se sintomáticos entre os 7 e os 14 dias de vida.
  • Má progressão estaturo-ponderal
  • Desidratação severa
  • Hiponatremia
  • Hipercaliemia
  • Pode ocorrer crises de perda de sal (crise adrenal):
    • Vómitos
    • Diarreia
    • Hipotensão
    • Hipoglicemia
    • Acidose metabólica
    • Choque hipovolémico
• Os meninos com a forma virilizante simples costumam apresentar sintomas aos 2–4 anos de idade com virilização precoce (pelos púbicos, pico de crescimento, odor corporal de adulto).
• Puberdade precoce (o início prematuro da puberdade ocorre < 8 anos de idade em meninas e < 9 anos de idade em meninos)
• Infertilidade em ambos os sexos
• Tumores adrenais (principalmente testicular, raramente ovárico)
  • Notado na infância ou adolescência
  • Apresenta-se como massas testiculares com tecido tipo-adrenal
  • Tipicamente bilateral
  • Aumenta a probabilidade de infertilidade
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em pessoas com tipo salt-wasting versus tipo virilizante simples

A HAC não clássica é a forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome ligeira e comum de défice de 21-hidroxilase.

• O início dos sintomas ocorre durante o final da infância, na adolescência ou na idade adulta
• Genitália normal no nascimento
• Puberdade precoce
• Idade óssea acelerada
• Ciclos menstruais irregulares
• Hirsutismo
• Acne
• Possíveis problemas de fertilidade
• Meninos pós-púberes geralmente assintomáticos

Défice de 11β-hidroxilase

• Genitália ambígua observada no nascimento em meninas
• Genitália externa normal em meninos com genótipo masculino, mas pode haver aumento do tamanho do pénis
• Hipertensão (devido à acumulação do mineralocorticoide DOC)
• Hipocaliemia
• Adrenarca prematura (desenvolvimento de pelos púbicos e axilares e odor corporal)
• Crescimento acelerado e idade óssea
• Pseudopuberdade precoce
• Acne em homens
• Hirsutismo e ciclos menstruais irregulares em mulheres
• Vulnerável a crise adrenal
• Os meninos podem ter tumores adrenais funcionais.

Défice de 17α-hidroxilase

• Indivíduos com genótipo feminino com genitália externa feminina normal
• Indivíduos com genótipo masculino com pseudo-hermafroditismo
  • Genitália externa feminina com vagina Vagina The vagina is the female genital canal, extending from the vulva externally to the cervix uteri internally. The structures have sexual, reproductive, and urinary functions and a rich blood supply, mainly arising from the internal iliac artery. Vagina, Vulva, and Pelvic Floor: Anatomy com terminação cega
  • Testículos intra-abdominais presentes
• Amenorreia primária
• Puberdade atrasada ou falência no desenvolvimento de caracteres sexuais secundários observadas em ambos os sexos
• Hipertensão arterial
• Hipocaliemia

Défice de P450 oxidorredutase

• Virilização materna ligeira durante a gravidez
• Subervirilização da genitália em meninos
• Hipospádia
• Genitália virilizada/ambígua em meninas
• Ovários quísticos
• Padrão de anomalias craniofaciais e dos membros (síndrome de Antley-Bixler)
• Vulnerável a crise adrenal

Défice de 3β-hidroxisteróide desidrogenase

• Salt-wasting na infância
• Genitália ambígua em meninos e meninas
  • Virilização em meninas
  • Subvirilização em meninos
• Hipotensão
• Hipercaliemia
• As meninas podem ter puberdade precoce, hirsutismo, acne e irregularidades menstruais
• A fertilidade pode ser afetada.

Défice de aldosterona sintase

• Salt-wasting na infância
• Genitália externa normal em ambos os sexos
• Hiponatremia
• Hipercaliemia induzida por stress
• Acidose metabólica
• Hipotensão postural em adultos

Défice agudo de proteína reguladora esteroidogénica

• Insuficiência adrenal grave/crise adrenal na infância
  • Vómitos
  • Diarreia
  • Depleção de volume/desidratação
  • Hiponatremia
  • Hipercaliemia
• Todos são indivíduos fenotipicamente femininos.
• Os meninos (cariótipo 46,XY) têm genitália externa feminina (pseudo-hermafroditismo masculino).
• As meninas têm genitais com aparência normal.
• As meninas podem ter compromisso do desenvolvimento pubertário.

Diagnóstico

• História e exame clínico
  • Suspeita levantada pelo aparecimento de genitália ambígua no nascimento
  • Crise de salt-wasting
• Rastreio neonatal: Nos Estados Unidos, todos os bebés são rastreados para o défice de 21-hidroxilase pela deteção de níveis elevados de 17α-hidroxiprogesterona.
• Diagnóstico pós-natal:
  • Distúrbios eletrolíticos
  • Análise hormonal
    • Hipocortisolismo (visto em todos os tipos de HAC)
    • Aumento de precursores de esteroides específicos no sangue/urina (de acordo com o tipo de HAC; consulte a tabela abaixo)
  • Teste de estimulação com cosintropina (ACTH): gold-standard para diagnosticar todas as formas de HAC
  • Imagem de ressonância magnética (RM) ou ecografia da genitália para procurar malformações dos ductos de Müller
  • A ecografia adrenal pode mostrar glândulas adrenais aumentadas bilateralmente.
  • O teste genético é considerado se o diagnóstico ainda for incerto e a análise hormonal for ambígua, ou para fins de aconselhamento genético.

A tabela a seguir descreve achados importantes nos 3 tipos mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns de HAC.

Tratamento

Prevenção pré-natal

• A dexametasona durante a gravidez pode frenar a virilização de uma criança afetada.
• A ingestão é suspensa mediante comprovação do sexo masculino ou exclusão de HAC.

Tratamento Geral

Os objetivos gerais do tratamento são mitigar os efeitos dos respetivos défices de esteroides e quantidades excessivas de esteroides e ajudar no desenvolvimento sexual secundário.

• Frequentemente, requerem terapia vitalícia de reposição com glucocorticoides (hidrocortisona)
• Os esteroides extra podem ser necessários quando estiver doente ou hospitalizado.
• A cirurgia de reconstrução genital pode ser considerada em crianças com genitália ambígua de acordo com a identidade de género.
• Aconselhamento genético

Défice de 21-hidroxilase

• Terapia vitalícia com fludrocortisona para substituir a aldosterona
• Dieta rica em sal e/ou suplementos de cloreto de sódio
• Terapia com glucocorticoides e/ou cirurgia para tumores adrenais funcionais
• A terapia com glucocorticoides também pode ajudar na infertilidade e na disfunção gonadal.

Défice de 11β-hidroxilase

• Crianças normalmente tratadas apenas com glucocorticoides (hidrocortisona) para diminuir a secreção de ACTH
• A espironolactona (bloqueia os recetores mineralocorticoides) pode ser adicionada em mulheres para tratar a hipertensão, a hipocaliemia e o excesso de androgénios.
• A espironolactona deve ser evitada em indivíduos do sexo masculino, pois pode causar ginecomastia e disfunção sexual; as alternativas são eplerenona ou triamtereno.
• Dieta pobre em sódio

Défice de 17α-hidroxilase

• A espironolactona pode ser usada em mulheres para bloquear os recetores mineralocorticoides.
• Dieta pobre em sódio
• Terapia de reposição de estrogénio no início da puberdade para meninas
• A reposição de testosterona pode ser administrada a meninos.

Défice de P450 oxidorredutase

• O tratamento depende do grau de défice de glicocorticoides e do grau de resposta do cortisol Cortisol Glucocorticoids à ACTH.
• Varia desde a não necessidade de glucocorticoides até a reposição vitalícia com hidrocortisona
• Terapia de reposição hormonal sexual adequada na puberdade
• Espironolactona/eplerenona para tratar hipertensão, se necessário
• A cirurgia pode ser necessária se houver anomalias craniofaciais e dos membros.

3β-hidroxisteroide-desidrogenase

• Terapia de reposição de glicocorticoides com hidrocortisona
• Terapia de reposição de mineralocorticoides com fludrocortisona
• Terapia de reposição hormonal sexual adequada na puberdade

Défice de aldosterona sintase

• Terapia com fludrocortisona para substituir a aldosterona
• Dieta pobre em sódio
• A gravidade clínica melhora com a idade; os adultos podem não precisar de terapia de reposição.

Défice de StAR

• Aproximadamente ² ⁄3 dos bebés com a forma clássica (completa) desta doença morrem durante a infância.
• Reposição de glucocorticoides e mineralocorticoides necessária para sobreviventes
• Terapia de reposição de estrogénios na puberdade para induzir caracteres sexuais secundários

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de insensibilidade aos androgénios: uma doença recessiva ligada ao X que afeta indivíduos com cariótipo 46,XY em que a função dos recetores de androgénios é condicionada, resultando em resistência à testosterona. Os fenótipos variam e incluem indivíduoscom fenótipo feminino, feminino virilizado, masculino não virilizado ou masculino fenotípico. A análise hormonal, os exames de imagem e os testes Testes Gonadal Hormones genéticos ajudam a fazer o diagnóstico. O tratamento varia de acordo com o grau de sensibilidade aos androgénios e identidade de género, e pode envolver reposição hormonal e cirurgia.
• Défice de esteroide 5-alfa redutase: uma doença genética autossómica recessiva que afeta indivíduos com cariótipo 46,XY. A genitália externa frequentemente parece feminina, mas também pode parecer masculina ou ambígua. Os indivíduos afetados têm testículos e produção normal de testosterona. No entanto, há compromisso da capacidade de converter testosterona em diidrotestosterona ( DHT DHT A potent androgenic metabolite of testosterone. It is produced by the action of the enzyme 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase. Gonadal Hormones), causando subvirilização. Os testes Testes Gonadal Hormones hormonais e genéticos ajudam a fazer o diagnóstico. O tratamento depende do fenótipo e da identidade de género e pode envolver reposição hormonal e cirurgia.
• Síndrome do ovário poliquístico: um distúrbio ovárico comum que afeta mulheres, associado ao excesso de androgénios e dificuldade em engravidar. Os indivíduos nascem com genitália feminina normal e podem desenvolver ciclos menstruais irregulares, hirsutismo e acne. Os exames laboratoriais e a ecografia pélvica auxiliam no diagnóstico. O tratamento envolve alterações no estilo de vida e fármacos como anticoncecionais orais, metformina e espironolactona para controlar os sintomas.