Hereditariedade Mitocondrial

ADN Mitocondrial e Padrão de Transmissão

ADN mitocondrial (ADNmt)

• ADN circular e de dupla hélice
• 37 genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure que codificam 13 proteínas
• Todas as proteínas fazem parte do sistema de fosforilação oxidativa (mitocôndrias = energia da célula).
• Localizado dentro das mitocôndrias e, portanto, separado do genoma nuclear de uma célula.
• A replicação não depende do ciclo celular.
• Cada mitocôndria contém várias cópias do seu genoma:
  • Homoplasmia: todas as cópias de ADNmt numa célula eucariótica idêntica
  • Heteroplastia: as cópias de ADNmt em células eucarióticas diferem umas das outras → a maioria dos casos de ADNmt mutado são heteroplasmáticas (apenas algumas cópias de ADNmt têm a mutação).

Padrão de transmissão

• A transmissão mitocondrial é uma forma de hereditariedade extranuclear, e, portanto, não mendeliana.
• ADNmt transmitida maternalmente:
  • A maioria das mitocôndrias paternais encontra-se na base da cauda do esperma, utilizada para dar propulsão às células espermáticas.
  • Na reprodução sexual, as mitocôndrias nos espermatozóides de mamíferos são destruídas pelos óvulos (oócitos) após a fertilização.
• Papel da heteroplasmia:
  • A gravidade da doença depende da proporção de alelos mutantes em relação aos alelos não mutantes herdados.
  • Devido à heteroplasmia, os distúrbios mitocondriais têm uma apresentação variável dentro de uma família.

Doenças Mitocondriais

Os distúrbios mitocondriais são extremamente variáveis e podem variar de uma apresentação clínica leve a grave dentro da mesma família, devido à heteroplasmia.

• Neuropatia ótica hereditária de Leber ( LHON LHON A maternally linked genetic disorder that presents in mid-life as acute or subacute central vision loss leading to central scotoma and blindness. The disease has been associated with missense mutations in the mtDNA, in genes for complex I, III, and IV polypeptides, that can act autonomously or in association with each other to cause the disease. Mitochondrial Myopathies):
  • Degeneração das células ganglionares da retina Retina The ten-layered nervous tissue membrane of the eye. It is continuous with the optic nerve and receives images of external objects and transmits visual impulses to the brain. Its outer surface is in contact with the choroid and the inner surface with the vitreous body. The outermost layer is pigmented, whereas the inner nine layers are transparent. Eye: Anatomy e dos nervos óticos
  • Idade típica no início: idade adulta jovem
  • Perda de visão bilateral aguda ou subaguda
  • Causa perda permanente da visão, predominantemente em homens jovens
• Miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica e episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais (MELAS, pela sigla em inglês):
  • Idade típica inicial: 2-10 anos
  • A acidose láctica leva a vómitos, dor abdominal, fadiga e fraqueza muscular.
  • Sintomas menos comuns: episódios de AVC, cegueira e atividade convulsiva
• Epilepsia mioclónica com fibras vermelhas rasgadas (MERRF, pela sigla em inglês):
  • Manifesta-se na infância após um desenvolvimento previamente normal
  • Sintomas: mioclonias, convulsões, ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia e miopatia.
  • As fibras vermelhas rasgadas (RRFs) podem ser observadas na biópsia muscular.
• Síndrome de Leigh:
  • Encefalopatia necrosante subaguda
  • Leva a lesões focais no tronco cerebral, nos gânglios da base e no cerebelo.
  • Pode ser causado por mutações no ADNmt ou no ADN nuclear
  • ↓ Níveis de tiamina trifosfato
  • Sintomas:
    • Normalmente iniciam-se na infância, mas podem aparecer em qualquer idade.
    • Diarreia, vómitos, disfagia, convulsões
  • Geralmente letal após alguns anos após o início dos sintomas.