Doença de Wilson

Epidemiologia e Fisiopatologia

Epidemiologia

• Prevalência mundial: 1 por 30.000 nascidos vivos, com muitas mutações variantes genéticas com diferentes patogenicidades no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics ATP7B
• A idade típica de início é de 5 a 35 anos (idade média: 13 anos)

Fisiopatologia

• Metabolismo normal do cobre:
  • O cobre é absorvido no estômago e no duodeno → liga-se à albumina circulante → absorvida em vários tecidos
  • O excesso de cobre é excretado na bile Bile An emulsifying agent produced in the liver and secreted into the duodenum. Its composition includes bile acids and salts; cholesterol; and electrolytes. It aids digestion of fats in the duodenum. Gallbladder and Biliary Tract: Anatomy → eliminado nas fezes
• A doença de Wilson é uma doença autossómica recessiva causada por mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics ATP7B encontrado no cromossoma 13.
  • Codifica uma ATPase transportadora de cobre ligada à membrana
    • Regula o transporte de cobre para dentro dos hepatócitos
  • A deficiência ou disfunção da proteína ATP7B causa o seguinte:
    • Excreção deficiente de cobre na bile Bile An emulsifying agent produced in the liver and secreted into the duodenum. Its composition includes bile acids and salts; cholesterol; and electrolytes. It aids digestion of fats in the duodenum. Gallbladder and Biliary Tract: Anatomy → acumulação hepática de cobre → toxicidade do cobre por dano oxidativo no fígado
    • Incorporação diminuída de cobre na apoceruloplasmina → o cobre acumula-se nos tecidos com baixos níveis circulantes de ceruloplasmina (proteína circulante de transporte de cobre)
  • Mutações/variantes diferentes no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics ATP7B ajudam a explicar algumas das diferentes manifestações clínicas.
• À medida que a doença progride, o cobre acumula-se no seguinte:
  • Fígado
  • Cérebro
  • Córnea
  • Rins

Apresentação Clínica

A doença de Wilson geralmente apresenta-se em crianças e adultos jovens. Raramente se manifesta após os 40 ano. As manifestações clínicas são principalmente hepáticas, neurológicas e psiquiátricas e podem incluir:

• Doença hepática
  • Hepatomegalia +/– esplenomegalia
  • Ascite
  • Dor abdominal
  • Icterícia
  • Pode incluir hepatite, falência hepática aguda ou cirrose
• Anéis Kayser-Fleischer
  • Depósitos de cobre na membrana de Descemet da córnea, manifestados como anéis castanho-esverdeados que circundam a íris
  • Presente em:
    • > 90% dos pacientes com apresentações neurológicas ou psiquiátricas
    • 50%–60% dos pacientes com doença hepática
• Outra alteração oftalmológica que pode ser encontrada na doença de Wilson é a catarata em forma de girassol (opacificação central com estruturas semelhantes a raios ao redor).
• Sintomas neurológicos: Depósitos de cobre no cérebro causam distúrbios motores extrapiramidais.
  • Nos gânglios da base → tremor e sintomas semelhantes ao parkinsonismo (Nota: O termo “degeneração lenticular” usado na descrição original por Wilson, que era estudante de medicina na época, refere-se ao núcleo lenticular [putamen + globus pallidus Globus pallidus The representation of the phylogenetically oldest part of the corpus striatum called the paleostriatum. It forms the smaller, more medial part of the lentiform nucleus. Basal Ganglia: Anatomy] parte dos gânglios da base.)
  • No cerebelo → disartria, disfagia, descoordenação e ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia
  • No cérebro → psicose, demência e perturbação afetiva
• Sintomas psiquiátricos: depressão, irritabilidade ou perturbações de personalidade
• Doença hemolítica: Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica (AH) Coombs-negativa, frequentemente associada a icterícia na apresentação. A anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica é comumente observada na falência hepática aguda devido à doença de Wilson, mas também pode ser observada sem insuficiência hepática como AH de baixo grau e crónica ou AH episódica.
• Renal:
  • Nefrolitíase
  • Síndrome de Fanconi (aminoacidúria, fosfaturia, hematúria microscópica e acidificação urinária defeituosa)
• Esquelético: desmineralização óssea
• Cardíaco:
  • Arritmia
  • Cardiomiopatia
• Endócrino:
  • Infertilidade
  • Hipoparatireoidismo

Mnemónica

Apresentação clínica da doença de Wilson: ABCD

• A: Asterixis Asterixis Hepatic Encephalopathy
• B: Basal ganglia Basal Ganglia Basal ganglia are a group of subcortical nuclear agglomerations involved in movement, and are located deep to the cerebral hemispheres. Basal ganglia include the striatum (caudate nucleus and putamen), globus pallidus, substantia nigra, and subthalamic nucleus. Basal Ganglia: Anatomy – Sintomas de degeneração dos gânglios da base (parkinsonismo)
• C: Cirrose, Depósitos corneanos (anel de Kayser-Fleischer)
• D: Demência

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• A testagem para Doença de Wilson deve ser considerada em qualquer paciente com alterações hepáticas, neurológicas ou psiquiátricas inexplicáveis, e familiares de primeiro grau de pacientes com doença de Wilson devem ser rastreados para a doença.
• Exame físico: Os anéis de Kayser-Fleischer são vistos com a lâmpada de fenda (presente apenas em 50%–60% daqueles com envolvimento hepático isolado, e em> 90% dos pacientes com envolvimento neurológico).
• Estudo inicial:
  • Transaminases Transaminases A subclass of enzymes of the transferase class that catalyze the transfer of an amino group from a donor (generally an amino acid) to an acceptor (generally a 2-keto acid). Most of these enzymes are pyridoxyl phosphate proteins. Autoimmune Hepatitis aumentadas com relação AST AST Enzymes of the transferase class that catalyze the conversion of l-aspartate and 2-ketoglutarate to oxaloacetate and l-glutamate. Liver Function Tests/ ALT ALT An enzyme that catalyzes the conversion of l-alanine and 2-oxoglutarate to pyruvate and l-glutamate. Liver Function Tests > 2
  • Ceruloplasmina sérica diminuída
  • Excreção urinária de cobre em 24h aumentada
  • Hemograma
  • Determinação do cobre relativo permutável (REC, pela sigla em inglês), se disponível
  • Exame com lâmpada de fenda para anéis de Kayser-Fleischer
• A determinação do REC surgiu como um biomarcador diagnóstico altamente preciso, com sensibilidade e especificidade próximas a 100% quando a relação entre o cobre permutável e o cobre sérico total excede 15-18,5%.
• Em geral, doenças hepáticas inexplicáveis (+/– doenças neuropsiquiátricas) com os seguintes achados são diagnósticos da doença de Wilson:
  • Anéis de Kayser-Fleischer
  • Baixa ceruloplasmina
  • Elevados níveis de cobre na urina
• Estudos adicionais (imagens, biópsia) são necessários se nem todos os achados acima estiverem presentes.
• Imagiologia: a ecografia pode mostrar:
  • Esteatose hepática
  • Hepatomegalia ou esplenomegalia
  • Achados de cirrose
• Gold Standard:
  • Sistema de pontuação de Leipzig: pontuações ≥4 indicam que a doença de Wilson é altamente provável, pontuações de 3 indicam um diagnóstico provável que requer testes Testes Gonadal Hormones adicionais, pontuações ≤2 indicam que a doença de Wilson é improvável.
  • Biópsia hepática: ensaio quantitativo deteta aumento de cobre (se a investigação inicial for indeterminada)
    • 250 mcg/g de peso em seco confirma o diagnóstico
    • <50 mcg/g de peso em seco exclui o diagnóstico
  • Análise genética molecular para variantes bi-alélicas patogénicas do ATP7B
• Examine os familiares de primeiro grau de qualquer doente recém-diagnosticado com doença de Wilson.

Tratamento

• Estilo de vida:
  • Dieta restrita em cobre: evitar alimentos ricos em cobre, como vísceras, mariscos, nozes e chocolate.
• Terapêutica médica (obrigatória):
  • Quelação de cobre com penicilamina ou trientina
  • Se mal tolerado: zinco oral
• O transplante hepático pode ser necessário em casos graves, como falência hepática fulminante.

Prognóstico

• A doença de Wilson não tratada é fatal devido à acumulação contínua de cobre, acabando por morrer de cirrose, falência hepática aguda ou complicações devido à doença neurológica progressiva.
• A esperança média de vida é desconhecida, mas variável. Uma sobrevida media de aproximadamente 5 anos após o aparecimento de sintomas neurológicos foi relatada num estudo. Dos pacientes que desenvolvem falência hepática aguda devido à doença de Wilson, 95% morrem em poucos dias/semanas sem transplante hepático.
• A sobrevivência com o tratamento é excelente, mesmo na presença de lesão hepática (mas não se presente doença hepática avançada). É necessário tratamento ao longo da vida.

Diagnóstico Diferencial

• Doença de Huntington: também pode apresentar manifestações neuropsiquiátricas em um paciente < 40 anos. Os sintomas incluem coreia, atetose, agressão, depressão e demência. A doença de Huntington é causada por mutação autossómica dominante que consiste na repetição de trinucleotídeos (CAG) no cromossoma 4. A imagem cerebral mostra atrofia do caudado e do putâmen. Os anéis de Kayser-Fleischer não estão presentes na doença de Huntington.
• Doença de Parkinson: também se pode apresentar com as seguintes manifestações neuropsiquiátricas: tremor Tremor Cyclical movement of a body part that can represent either a physiologic process or a manifestation of disease. Intention or action tremor, a common manifestation of cerebellar diseases, is aggravated by movement. In contrast, resting tremor is maximal when there is no attempt at voluntary movement, and occurs as a relatively frequent manifestation of parkinson disease. Myotonic Dystrophies, rigidez em roda dentada, bradicinesia, instabilidade postural e marcha arrastada. A doença de Parkinson está associada à perda de neurónios dopaminérgicos da substância nigra. A histologia mostra depósitos de α-sinucleína (inclusões eosinofílicas intracelulares). Os anéis de Kayser-Fleischer não estão presentes na doença de Parkinson.
• Hepatite por outras causas (p. ex., álcool, acetaminofeno): As manifestações neuropsiquiátricas da doença de Wilson ajudam a diferenciá-la de outras causas de hepatite (embora a encefalopatia hepática possa estar associada à insuficiência hepática). História clínica, estudo analítico e exames de imagem podem ajudar a diferenciar as diferentes causas de hepatite da doença de Wilson.