Doença de Niemann-Pick

Descrição Geral

Classificação e etiologia

A doença de Niemann-Pick (DNP) é uma doença de armazenamento lisossómico autossómica recessiva, classificada com base na mutação genética e na deficiência enzimática:

• Tipos A (DNP-A) e B (DNP-B):
  • Mutação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics da esfingomielina fosfodiesterase 1 (SMPD-1)
  • Resulta na deficiência da enzima esfingomielinase ácida ( ASM ASM Niemann-Pick Disease, pela sigla em inglês)
  • Considerado o espectro de 1 doença baseada na atividade enzimática:
    • DNP-A: grave, < 5% da atividade enzimática
    • DNP-B: 5%–10% da atividade enzimática
• Tipo C (DNP-C):
  • Mutação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics NPC1 ou NPC2
  • Resulta em armazenamento anormal de colesterol

Epidemiologia

• NPD-A e B:
  • Incidência: 1 em 250.000 pessoas
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum naqueles de ascendência judaica Ashkenazi
• NPD-C:
  • Incidência: 1 em 150.000 pessoas

Fisiopatologia

Lisossomas normais:

• Unidades digestivas intracelulares que quebram estruturas complexas para serem recicladas ou descartadas
• ASM ASM Niemann-Pick Disease normalmente converte esfingomielina em ceramida e fosfocolina
• As proteínas NPC1 e NPC2 são necessárias para o transporte intracelular de colesterol e lípidos.

Em NPD-A e B:

• Deficiência de ASM ASM Niemann-Pick Disease → acumulação de esfingomielina nos lisossomas
• Resulta em danos celulares e deposição de tecidos → danos nos órgãos

Em NPD-C:

• Falta de função em NPC1 ou NPC2 → acumulação de colesterol nos lisossomas e mitocôndrias
• ↑ Colesterol mitocondrial → disfunção mitocondrial → apoptose → danos nos órgãos

Apresentação Clínica

A apresentação clínica da DNP depende do tipo e gravidade da doença.

Doença de Niemann-Pick tipo A

Curso da doença:

• Grave
• Apresenta-se nos primeiros meses de vida
• Curso neurodegenerativo rapidamente progressivo
• Morte aos 3 anos de idade

Sinais e sintomas:

• Dificuldade na alimentação
• Perda de capacidades motoras
• Hipotonia
• Reflexos ausentes
• Deterioração intelectual
• Hepatoesplenomegalia
• Infeções pulmonares recorrentes
• Insuficiência respiratória
• “Cherry-red spot” macular

Doença de Niemann-Pick tipo B

Curso da doença:

• Início mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome tardio e menos grave do que DNP-A
• Hiperesplenismo progressivo e insuficiência pulmonar
• Não tipicamente neurodegenerativo
• Esperança média de vida: início da idade adulta

Sinais e sintomas:

• Baixa estatura e atraso na maturação esquelética
• Hepatomegalia
• Fibrose hepática → cirrose
• Hiperesplenismo → trombocitopenia
• Doença pulmonar intersticial → dispneia e hipóxia
• Distúrbios cognitivos e distúrbios psiquiátricos
• “Cherry-red spot” macular
• Dislipidemia

Doença de Niemann-Pick tipo C

Curso da doença:

• Início do período pré-natal até a idade adulta
• Distúrbio neurodegenerativo progressivo
• Apresentação altamente variável
• Esperança média de vida: início da idade adulta (a maioria dos doentes)

Sinais e sintomas:

• Ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia
• Distonia
• Disartria
• Disfagia
• Paralisia do olhar supranuclear vertical (incapacidade de olhar na direção vertical)
• Cataplexia gelástica (perda do tónus muscular desencadeada pelo riso)
• Défice cognitivo
• Convulsões
• Icterícia neonatal prolongada
• Hepatoesplenomegalia
• Doença hepática → ascite
• Distúrbios Psiquiátricos e Comportamentais
• Proteinose alveolar (acumulação de material lipoproteináceo nos alvéolos)
• Pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia por aspiração
• Insuficiência respiratória

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

A suspeita de DNP é levantada com base nas características clínicas. O diagnóstico pode ser confirmado com as seguintes investigações:

• DNP-A e B:
  • Medição da atividade ASM ASM Niemann-Pick Disease leucocitária em leucócitos
  • Análise molecular para mutações SMPD-1
  • Biópsia da medula óssea para células espumosas carregadas de lípidos (macrófagos)
• DNP-C:
  • Medição de oxiesteróis plasmáticos
  • Análise molecular para mutações NPC1 e NPC2
  • Biópsia de pele:
    • Os fibroblastos são cultivados em cultura e monitorizados quanto à sua capacidade de transportar e armazenar colesterol.
    • Em grande parte substituído pelos métodos de testagem acima
• O rastreio pré-natal pode ser feito para todos os tipos através de amniocentese ou amostra de vilosidades coriónicas.

Tratamento

Não há cura para a DNP. O tratamento é de suporte e multidisciplinar.

• Fisioterapia e terapia ocupacional
• Suporte nutricional
• Tratamento antibiótico para infeções pulmonares recorrentes
• Terapias em investigação:
  • Transplante de medula óssea e stem cells
  • Substituição denzimática
  • Terapia genética

Diagnóstico Diferencial

• Doença de Gaucher: doença de armazenamento lisossomal mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum. A doença de Gaucher resulta da deficiência de glicocerebrosidase. Existem 3 tipos de doença de Gaucher. Os diferentes tipos têm apresentações e gravidades variadas, que podem incluir hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, hematomas fáceis, fraturas ósseas e deterioração neurológica progressiva. O diagnóstico é feito com análise de DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure ou enzima. O tratamento depende do tipo e inclui reposição enzimática, esplenectomia, inibidores de glicosilceramida e transplante de medula óssea ou de stem cells.
• Doença de Tay-Sachs: doença de armazenamento lisossomal resultante da deficiência de hexosaminidase A. Existem 3 tipos de doença de Tay-Sachs, e estas têm inícios variáveis. Os doentes podem apresentar “cherry-red spots” maculares, cegueira, surdez, deterioração cognitiva e motora, disfagia, disartria, espasticidade, ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia, convulsões e psicose. O diagnóstico é feito com testes Testes Gonadal Hormones de atividade enzimática e análise molecular. O tratamento é de suporte.
• Doença de Pompe (doença de armazenamento de glicogénio II): doença lisossomal e de armazenamento de glicogénio causada por deficiência de alfa-glicosidase ácida (GAA, pela sigla em inglês). Existem 3 tipos de doença de Pompe, que têm início e apresentações variáveis. As manifestações clínicas incluem má progressão estatuto-ponderal, dificuldade na alimentação, hipotonia, fraqueza muscular progressiva, cardiomiopatia hipertrófica e insuficiência respiratória. O diagnóstico é feito pela medição da atividade enzimática e análise de genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure moleculares. O tratamento inclui medidas de suporte e reposição enzimática.
• Doença de Fabry: doença de armazenamento lisossomal causada pela deficiência de alfa-galactosidase A (GLA, pela sigla em inglês). Esta deficiência resulta na deposição de glicofosfolípidos no endotélio vascular e nas células musculares lisas. As manifestações clínicas incluem parestesias que envolvem mãos e pés, lesões cutâneas arroxeadas (angioqueratomas), diminuição da sudorese, complicações cardiovasculares e doença renal. O diagnóstico é feito pela medição da atividade da enzima GLA. O tratamento inclui medidas de suporte e reposição enzimática.