Anti-inflamatórios Não Esteroides

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) exercem os seus efeitos terapêuticos ao interromper o metabolismo dos ácidos gordos, principalmente a ação da ciclooxigenase (COX) sobre o ácido araquidónico ( AA AA Amyloidosis).

• O ácido araquidónico é um fosfolipídio encontrado nas membranas celulares, libertado por uma variedade de estímulos para incluir danos à membrana celular.
• COX converte o ácido araquidónico em:
  • Tromboxanos:
    • Envolvidos na adesão plaquetária
    • Envolvidos na vasoconstrição
  • Prostaglandinas:
    • Medeiam a inflamação
    • Aumentam o set-point da temperatura hipotalâmica
    • Envolvidoasna anti-nocicepção
    • Estimulam as contrações uterinas durante a menstruação
  • Prostaciclina (prostaglandina I2):
    • Inibe a agregação plaquetária
    • Envolvida na vasodilatação
• Existem 2 isoenzimas COX:
  • A COX-1 é expressa constitutivamente no corpo:
    • Envolvida na manutenção do revestimento da mucosa GI
    • Envolvida na vasorregulação renal
    • Envolvida na agregação plaquetária
  • A expressão induzida pela COX-2 ocorre apenas durante a resposta inflamatória
• AINEs não seletivos para COX:
  • Inibem irreversível (aspirina) ou reversível (outros AINEs) COX-1 e COX-2
  • Diminuem a síntese de:
    • Tromboxano A ₂ (TXA ₂ )
    • Prostaglandinas
    • Prostaciclinas
  • Efeitos terapêuticos e adversos são atribuídos à diminuição destes eicosanoides
• AINEs seletivos para COX-2:
  • Inibem seletivamente a COX-2
  • Diminuem a síntese de prostaglandinas
  • Poupa COX-1 e, portanto, síntese de TXA ₂
  • Têm perfis de efeitos adversos diferentes de AINEs não seletivos

Farmacocinética

Os AINEs são geralmente muito semelhantes:

• Ácidos fracos lipossolúveis
• Absorção quase completa do trato GI
  • Estão disponíveis formulações tópicas (diclofenaco)
  • Estão disponíveis formulações IV (ibuprofeno)
• Metabolismo hepático mínimo de 1ª passagem
• Altamente ligados a proteínas
• Pequeno volume de distribuição
• Metabolizados por CYP3A e CYP2C e/ou glucuronidação.
• As semi-vidas variam de ＜ 2 a ＞ 8 horas.
• Excretados por via renal

Classificação

Os AINEs podem ser divididos em grupos com base na sua capacidade de inibir as isoformas da ciclooxigenase (COX-1 e COX-2).

• Os AINEs não seletivos inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2.
  • Incluídos nesta categoria:
    • Aspirina
    • Diclofenac Diclofenac A non-steroidal anti-inflammatory agent (nsaid) with antipyretic and analgesic actions. It is primarily available as the sodium salt. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs)
    • Ibuprofeno
    • Naproxeno
    • Ácido mefenâmico
    • Indometacina
    • Cetoprofeno
    • Piroxicam Piroxicam A cyclooxygenase inhibiting, non-steroidal anti-inflammatory agent (nsaid) that is well established in treating rheumatoid arthritis and osteoarthritis and used for musculoskeletal disorders, dysmenorrhea, and postoperative pain. Its long half-life enables it to be administered once daily. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs)
    • Sulindac Sulindac A sulfinylindene derivative prodrug whose sulfinyl moiety is converted in vivo to an active nsaid analgesic. Specifically, the prodrug is converted by liver enzymes to a sulfide which is excreted in the bile and then reabsorbed from the intestine. This helps to maintain constant blood levels with reduced gastrointestinal side effects. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs)
• Os AINEs seletivos inibem apenas a isoforma COX-2.
  • Incluídos nesta categoria:
    • Celecoxibe
    • Meloxicam Meloxicam A benzothiazine and thiazole derivative that acts as a nsaid and cyclooxygenase-2 (cox-2) inhibitor. It is used in the treatment of rheumatoid arthritis; osteoarthritis; and ankylosing spondylitis. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs) (em doses < 7,5 mg/dia)

Indicações

• Aspirina:
  • Dose baixa (< 325 mg/dia):
    • Efeito antiplaquetário para prevenção de eventos isquémicos ateroscleróticos (geralmente em doses de 75-100 mg/dia)
    • Nota: segundo a USPSTF, a introdução de aspirina diária em baixa dose, já não é recomendada como prevenção primária no caso de doenças cardiovasculares em indivíduos com mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome de 60 anos.
  • Dose média (325–4000 mg/dia): efeitos analgésico e antipirético
  • Dose alta (4000–8000 mg/dia):
    • Efeito anti-inflamatório
    • A dose máxima habitual é de 4500 mg/dia devido à preocupação com a toxicidade (por exemplo, hemorragia e ulceração gatrointestinal, perde de audição e zumbido)
  • Nota: estes cutoffs não são necessariamente bem definidos, uma vez que há algumas sobreposições entre as categorias.
• AINEs reversíveis:
  • Analgésico
  • Antipirético
  • Anti-inflamatório
  • Encerramento da persistência do canal arterial (indometacina)
• Celecoxib Celecoxib A pyrazole derivative and selective cyclooxygenase 2 inhibitor that is used to treat symptoms associated with rheumatoid arthritis; osteoarthritis and juvenile arthritis, as well as the management of acute pain. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs):
  • Artrite reumatoide
  • Osteoartrite

Efeitos Adversos

Efeitos do trato GI

• As prostaglandinas inibem a secreção de ácido gástrico e promovem a produção de muco protetor.
• Os AINEs bloqueiam as prostaglandinas:
  • → Dispepsia
  • → Erosão GI
  • → Ulceração GI
  • → Hemorragia GI

Efeitos cardiovasculares

• A prostaciclina é um potente vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária.
• Os AINEs bloqueiam a prostaciclina:
  • → Vasoconstrição
  • → Agregação plaquetária
• As plaquetas contêm apenas COX-1, que produz TXA ₂ .
• O tromboxano A ₂ é um potente vasoconstritor e agregador de plaquetas e é trombogénico.
• A inibição seletiva de COX-2 resulta em efeitos de COX-1 sem oposição:
  • → Vasoconstrição
  • → Agregação plaquetária
  • → Estado protrombótico
• O uso prolongado de inibidores da COX-2 está associado ao aumento do risco de complicações cardiovasculares.
• AINEs não seletivos (exceto aspirina) também estão associados a risco aumentado (embora menos do que com seletivos COX-2).
• O perfil de risco cardiovascular/AINE mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome seguro neste cenário parece ser o naproxeno.

Efeitos renais

• As prostaglandinas estão envolvidas na libertação de renina, regulação do tónus vascular e controlo da função tubular nos rins.
• Os AINEs bloqueiam as prostaglandinas:
  • → LRA
  • → Nefrite intersticial
  • → Necrose papilar renal

Efeitos diversos

• Risco significativo de hemorragia associado a AINEs apenas em combinação com outros anticoagulantes.
• O diclofenaco e o sulindac Sulindac A sulfinylindene derivative prodrug whose sulfinyl moiety is converted in vivo to an active nsaid analgesic. Specifically, the prodrug is converted by liver enzymes to a sulfide which is excreted in the bile and then reabsorbed from the intestine. This helps to maintain constant blood levels with reduced gastrointestinal side effects. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs) têm sido associados à disfunção e insuficiência hepática.

Toxicidade da Aspirina

A toxicidade por salicilato amnifesta-se por uma série de sintomas e distúrbios metabólicos atribuíveis à ingestão excessiva de ácido salicílico (por exemplo, aspirina e outras preparações de venda livre). A exposição acidental é observada em doentes pediátricos, enquanto a exposição intencional é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente observada em adolescentes e adultos jovens (ou seja, tentativa de suicídio).

• Sintomas iniciais:
  • Náuseas e vómitos
  • Zumbido e vertigem (superativação do nervo craniano (NC) VIII)
  • Diaforese
  • Hiperventilação
  • Taquicardia
  • Hiperatividade
• Sintomas de toxicidade progressiva:
  • Agitação
  • Delirium Delirium Delirium is a medical condition characterized by acute disturbances in attention and awareness. Symptoms may fluctuate during the course of a day and involve memory deficits and disorientation. Delirium
  • Convulsões
  • Letargia/estupor
  • Hipertermia
• Distúrbio metabólico (ácido-base):
  • A fase inicial da alcalose respiratória: devido à sobreativação do centro respiratório medular
  • A fase intermediária da alcalose respiratória combinada e acidose metabólica
  • A fase tardia da acidose metabólica com aumento do gap aniónico: devido ao metabolito da aspirina (salicilato)
• Tratamento:
  • Toxicidade da aspirina tratada com bicarbonato de sódio (NaHCO ₃^– ): o bicarbonato de sódio alcaliniza a urina, facilitando a excreção do salicilato.
  • Pode ser necessária diálise se o tratamento com bicarbonato for insuficiente.

Comparação de AINEs