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Síndrome Nefrótico

El síndrome nefrótico se caracteriza por proteinuria grave, hipoalbuminemia y edema periférico. Por el contrario, los síndromes nefríticos se presentan con hematuria, pérdida variable de función renal e hipertensión, aunque a veces hay superposición de > 1 enfermedad glomerular en el mismo individuo. Las etiologías principales del síndrome nefrótico son la enfermedad por cambios mínimos, la nefropatía membranosa y la glomeruloesclerosis focal y segmentaria. La presentación clínica del síndrome nefrótico incluye proteinuria (> 3,5 g/día), hipoalbuminemia (< 3 g/dL) y edema periférico. Otros hallazgos clínicos que se observan con frecuencia son hiperlipidemia y enfermedad trombótica. Los hallazgos clínicos sugieren el diagnóstico y en la mayoría de los casos es necesaria una biopsia renal. El tratamiento varía con la etiología y por lo general incluye glucocorticoides u otros medicamentos inmunosupresores.

Última actualización: 17 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

El síndrome nefrótico se caracteriza por proteinuria intensa (> 3,5 g/día), albúmina sérica baja (< 3 g/dL) y edema periférico.

Epidemiología

  • Incidencia en niños: 2–7 casos por cada 100 000 habitantes
  • Incidencia en adultos: aproximadamente 3 casos por cada 100 000 habitantes; varía según la causa subyacente (e.g., diabetes)

Etiologías primarias («podocitopatías inmunes»)

  • Enfermedad de cambios mínimos:
    • Causa más común de síndrome nefrótico en niños (aproximadamente 90%)
    • Aproximadamente entre el 10%–15% de los casos de síndrome nefrótico en adultos
  • Nefropatía membranosa:
    • 2da causa primaria más común de síndrome nefrótico
    • Encontrada en aproximadamente ⅓ de las biopsias para el síndrome nefrótico
    • Más común en hombres caucásicos > 40 años
  • Glomeruloesclerosis focal y segmentaria:
    • Causa más común de síndrome nefrótico primario en adultos (aproximadamente 35%)
    • 2da causa más común de síndrome nefrótico en niños
    • Más común en personas de ascendencia africana (genes relacionados: APOL1, MYH9)

Etiologías secundarias

  • Causas metabólicas:
    • Diabetes mellitus
    • Amiloidosis
  • Causas inmunológicas:
    • Poliangeitis microscópica
    • Enfermedad del suero
    • Síndrome de Sjögren
    • Superposición con síndrome nefrítico:
      • Crioglobulinemia
      • Vasculitis asociada a IgA
      • Lupus eritematoso sistémico
  • Idiopática: sarcoidosis
  • Neoplásica:
    • Leucemia
    • Linfomas
    • Melanoma
    • Mieloma múltiple
  • Relacionado con drogas:
    • Heroína
    • Interferón alfa
    • Litio
    • AINE
    • Pamidronato
  • Causas infecciosas:
    • Lepra
    • Sífilis
    • Infecciones por helmintos
    • Malaria
    • Esquistosomiasis por S. haematobium
    • EBV (Virus del Ebstein-Barr, por sus siglas en inglés)
    • Hepatitis B y C
    • VIH
  • Síndromes genéticos:
    • Enfermedad de Fabry
    • Enfermedad de células falciformes
    • Síndrome de Alport (aunque con mayor frecuencia presentación nefrítica)
    • Síndromes nefróticos congénitos raros

Fisiopatología

El principal lugar de la lesión en las enfermedades que causan el síndrome nefrótico primario es el podocito. El aumento de la filtración a través de la pared capilar glomerular produce proteinuria.

Anatomía y fisiología de la nefrona

  • Barrera glomerular: estructura de filtración de la nefrona que rodea los capilares glomerulares e incluye las siguientes 3 capas:
    • Endotelio capilar: paredes de los vasos capilares
    • Membrana basal glomerular: formada por las láminas basales del endotelio capilar y del podocito
    • Epitelio (podocitos): unido a la membrana basal glomerular con múltiples procesos podocitarios
      • Los procesos podocitarios se interdigitan y forman una red que cubre los capilares glomerulares.
      • Las proteínas de los procesos podocitarios adyacentes se interdigitan aún más y forman el diafragma de hendidura.
      • El diafragma de la hendidura permite una filtración selectiva por tamaño y carga.
  • Los podocitos en el epitelio son el principal tipo de células afectadas en el síndrome nefrótico.
  • El síndrome nefrítico afecta principalmente al endotelio capilar y la membrana basal glomerular.
Barrera glomerular

Diagrama de la barrera glomerular:
A: Endotelio fenestrado de los capilares glomerulares
B: Membrana basal
C: Capa epitelial que muestra los procesos podocitarios de los podocitos y las proteínas estructurales que crean el diafragma de hendidura

Imagen por Lecturio.

Fisiopatología

  • El mal funcionamiento de los podocitos se debe a:
    • Lesión mediada por complejos inmunes (e.g., nefropatía membranosa y glomeruloesclerosis focal y segmentaria)
    • Mutación genética de las proteínas del diafragma de hendidura (e.g., síndrome nefrótico congénito)
    • Respuesta a la hiperfiltración/hipertensión capilar glomerular
  • Da como resultado la pérdida de varias proteínas en la orina:
    • Albúmina → hipoalbuminemia
    • Factores de coagulación → predisposición al tromboembolismo
    • La pérdida de otras proteínas (transferrina, proteína de unión a vitamina D) generalmente no causa efectos clínicos significativos.
  • Edema:
    • Albúmina sérica baja → presión oncótica plasmática baja → el líquido se desplaza del volumen plasmático al espacio intersticial → volumen circulante efectivo bajo → estimula el sistema renina-angiotensina-aldosterona → retención de Na+ → retención de agua
    • Retención de Na+ y agua + estimulación simpática + liberación reducida de péptido natriurético → edema con fóvea
    • Disminución de la presión oncótica → síntesis de lipoproteínas hepáticas → hiperlipidemia

Presentaciones Clínicas

Es más probable que las etiologías primarias se presenten con los hallazgos clásicos del síndrome nefrótico (proteinuria, edema, hipoalbuminemia), mientras que las causas secundarias tienen más probabilidades de presentarse solo con proteinuria en rango nefrótico. El diagnóstico se establece mediante la historia clínica y la presentación, el grado de proteinuria y los hallazgos de la biopsia.

Común en todas las etiologías

  • Presentación clínica clásica del síndrome nefrótico:
    • > 3,5 g/día de proteinuria
    • La microscopía de orina puede mostrar signos de lipiduria:
      • «Cuerpos grasos ovalados» o cilindros grasos en el microscopio óptico
      • «Cruz de Malta» en microscopía de luz polarizada
    • Edema periférico/periorbitario
    • Hipoalbuminemia
    • Hiperlipidemia
    • La creatinina sérica suele estar normal.
  • Diagnóstico:
    • Es menos probable que las etiologías secundarias se presenten con edema periférico/periorbitario, hipoalbuminemia e hiperlipidemia.
    • La proteinuria en rango nefrótico (> 3,5 g/día) puede verse sin un diagnóstico de síndrome nefrótico verdadero; esta distinción es clínicamente importante.
    • La proteinuria sola no se trata con inmunosupresión.
Cuerpos grasos ovalados en microscopía de orina

Cuerpos grasos ovalados en una microscopía de orina

Imagen: “Unidentified structures in urine” por Ed Uthman. Licencia: CC BY 2.0

Enfermedad de cambios mínimos

  • Presentación:
    • Inicio abrupto con más frecuencia que otras enfermedades nefróticas
    • También puede tener algunas características nefríticas (hematuria microscópica)
    • Puede presentar insuficiencia renal aguda
    • Rara vez causa enfermedad renal en etapa terminal
  • Etiologías:
    • Primaria: idiopática
    • Secundaria:
      • Medicamentos: AINE (causa secundaria más común), ciertos antibióticos
      • Malignidad: leucemia, linfoma, timoma
  • Diagnóstico:
    • Laboratorios y hallazgos clínicos habituales
    • No siempre se necesita una biopsia, ya que el 90% de los casos responden a los esteroides en 4 semanas.
    • Hallazgos en la biopsia:
      • Microscopía óptica: básicamente normal (cambio mínimo)
      • Inmunofluorescencia: negativa
      • Microscopía electrónica: borramiento difuso de los procesos podocitarios
  • Tratamiento:
    • Esteroides en dosis altas con una disminución prolongada durante varios meses.
    • Muchos no necesitan IECA o estatinas (a diferencia de otras enfermedades nefróticas).
Microscopía electrónica de un glomérulo visto en un paciente con enfermedad de cambios mínimos

Microscopía electrónica que muestra asas capilares glomerulares con hallazgos de enfermedad de cambios mínimos:
Podocitos con borramiento extenso y difuso de los procesos podocitarios (flechas blancas) y transformación de microvellosidades
Sin depósitos electro-densos
Espesor normal de la membrana basal glomerular.

Imagen: “Pembrolizumab-associated minimal change disease in a patient with malignant pleural mesothelioma” por BMC Cancer. Licencia: CC BY 4.0

Nefropatía membranosa

  • Presentación:
    • Primaria: síndrome nefrótico clásico
      • Proteinuria
      • Hipoalbuminemia
      • Edema
    • Secundaria:
      • Inicio lento de proteinuria en rango nefrótico
      • Es menos probable que tenga los síntomas clásicos del síndrome nefrótico.
  • Etiologías:
    • Proceso autoinmune primario (70% de los casos):
      • La IgG ataca al receptor de fosfolipasa A2 de tipo M (PLA2R).
      • Formación de complejos inmunes → activación del complemento → lesión de podocitos
      • El anti-PLA2R sérico se puede medir para el diagnóstico; es posible que no se necesite una biopsia.
    • Secundaria (30% de los casos):
      • Infección (hepatitis B, hepatitis C, sífilis)
      • Malignidad (pulmón, mama, gastrointestinal) en aproximadamente el 10%
      • Medicamentos (AINE, oro, penicilamina, inhibidores del factor de necrosis tumoral)
      • Autoinmune (lupus en mujeres jóvenes)
  • Diagnóstico:
    • Características clínicas del síndrome nefrótico (edema, hipoalbuminemia)
    • Laboratorios:
      • Proteinuria de alto grado: relación proteína/creatinina en orina >2
      • Análisis de orina: sin hematuria
      • Tasa de filtración glomerular: bien conservada
    • Hallazgos de la biopsia:
      • Microscopía óptica: patrón de púas y cúpula en tinción de plata
      • Inmunofluorescencia: IgG, variable C3
      • Microscopía electrónica: depósitos subepiteliales y borramiento difuso de los procesos podocitarios
  • Tratamiento:
    • Todos los casos:
      • IECA
      • Diurético de asa
      • Restricción dietética de Na+
      • Estatinas para la hiperlipidemia (si no mejora con el tratamiento de la enfermedad)
    • Personas de alto riesgo:
      • Tratar con inmunosupresión
      • Ciclofosfamida o ciclosporina + prednisona
      • Rituximab (anticuerpo monoclonal contra CD20)
      • El tratamiento puede ser monitorizado midiendo niveles séricos de anti-PLA2R
  • Pronóstico:
    • Aproximadamente el 66% tendrá al menos una remisión espontánea parcial (< 2 g/día de proteinuria) a los 5 años.
    • Buen pronóstico en general si responde a la terapia inmunosupresora
    • Pueden ocurrir recaídas.
    • Es posible la progresión a enfermedad renal en etapa terminal; considerar trasplante.
Individuo con nefropatía membranosa y nefropatía diabética

Individuo con nefropatía membranosa y nefropatía diabética:
A: Los depósitos de IgG en la membrana basal aparecen como un patrón granular difuso como se muestra en la inmunofluorescencia (200x).
B: El microscopio óptico muestra glomerulonefritis membranosa con asas capilares engrosadas y prominentes. Se localizaron numerosos depósitos granulares densos en áreas subepiteliales (tinción de ácido peryódico-Schiff (PAS), 200x).
C: Micrografía electrónica de la membrana basal glomerular engrosada con numerosos depósitos granulares densos localizados en áreas subepiteliales (5 000x).

Imagen: “A case with membranous nephropathy (MN) and diabetic nephropathy (DN)” por Zhuo L., et al. Licencia: CC BY 2.0

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria

  • La glomeruloesclerosis focal y segmentaria es una lesión histológica que se encuentra comúnmente en individuos con síndrome nefrótico más que una enfermedad específica.
  • Etiologías:
    • Primaria (idiopática): se presenta con síndrome nefrótico clásico
    • Secundaria: a menudo se presenta con proteinuria de rango no nefrótico debido a:
      • Disminución de la masa de nefronas en un riñón único
      • Lesión renal recurrente debido a nefropatía por reflujo o enfermedad de células falciformes
      • Enfermedad renal crónica progresiva de cualquier etiología
      • Causa viral más importante: VIH
      • Drogas: pamidronato, interferón, heroína
    • Causas genéticas: puede presentarse a cualquier edad.
  • Los hallazgos de la biopsia en glomeruloesclerosis focal y segmentaria deben llevar a una evaluación para determinar la causa subyacente:
    • Microscopía óptica: esclerosis segmentaria
    • Inmunofluorescencia: inespecífica
    • Microscopía electrónica: borramiento de los procesos podocitarios localizados en regiones de esclerosis segmentaria
  • Tratamiento:
    • Primaria:
      • Medidas generales (IECA, estatinas, diurético de asa, dieta baja en Na+)
      • Esteroide a dosis altas con una disminución gradual
      • Dependiente de esteroides con recaídas → ciclofosfamida
      • Resistente a esteroides → ciclosporina + prednisona o micofenolato de mofetilo
      • Resistente a todas las terapias, sugiere glomeruloesclerosis focal y segmentaria genética mal diagnosticada → trasplante
    • Secundaria y genética:
      • Medidas generales (IECA, estatinas, diurético de asa, dieta baja en Na+)
      • Tratar la enfermedad subyacente
      • Detener la administración del medicamento causante, si se identifica
      • Pérdida de peso
  • Pronóstico:
    • Primaria: progresará a enfermedad renal en etapa terminal si no se trata
    • Secundaria: función renal estable o remisión espontánea es posible
    • “Glomeruloesclerosis focal y segmentaria en colapso”: la progresión rápida a la enfermedad renal en etapa terminal es común.
      • Variante histológica específica con el peor pronóstico
      • Lesión más grave en la biopsia → el tratamiento suele ser ineficaz
      • Asociado con el VIH

Causas secundarias específicas del síndrome nefrótico

Es menos probable que las siguientes etiologías se presenten con el síndrome nefrótico clásico, pero aún se pueden encontrar en biopsias renales realizadas por proteinuria en rango nefrótico.

Nefropatía diabética:

  • Causa más común de proteinuria en rango nefrótico
  • Entre el 20%–30% de todas las personas con diabetes desarrollarán alguna etapa de la enfermedad renal crónica.
  • La causa general más común de enfermedad renal en etapa terminal (aproximadamente el 55% de todos los individuos nuevos en diálisis)
  • Presentación: progresa de microalbuminuria a proteinuria nefrótica a lo largo de muchos años
  • El diagnóstico se basa en la biopsia renal si la presentación no es clásica:
    • Muestra característicamente nódulos de Kimmelstiel-Wilson
    • Puede coexistir con otras enfermedades nefróticas (como enfermedad de cambios mínimos, nefropatía membranosa y glomeruloesclerosis focal y segmentaria)
  • Tratamiento:
    • Estricto control glucémico y IECA
    • Posible trasplante

Glomerulonefritis membranoproliferativa:

  • Enfermedad nefrítica que puede superponerse con proteinuria de rango nefrótico
  • Asociado con hepatitis C crónica, enfermedad autoinmune y disproteinemias
  • Hallazgos de la biopsia:
    • Microscopía óptica: «tram-track» (doble contorno) de la membrana basal
    • Inmunofluorescencia: varía según la etiología
    • Microscopía electrónica: depósitos subendoteliales
  • Tratamiento: esteroides + micofenolato de mofetilo
  • El pronóstico varía según la causa:
    • Idiopático: aproximadamente un 30% progresa a enfermedad renal en etapa terminal dentro de 10 a 15 años
    • Infecciosa/autoinmune: buen pronóstico si se diagnostica/trata a tiempo

Amiloidosis:

  • Causa relativamente rara de síndrome nefrótico
  • Se presenta con proteinuria en rango nefrótico (>3,5 g/día)
  • Diagnóstico:
    • Electroforesis de proteínas séricas con inmunofijación
    • Electroforesis de proteínas en orina
  • Hallazgos de la biopsia:
    • Microscopía óptica: birrefringencia verde manzana en microscopía polarizada con tinción de rojo Congo
    • Microscopía electrónica: fibrillas amiloides
  • Tratamiento:
    • IECAs
    • Diurético de asa
    • Restricción dietética de Na+
    • Estatinas para la hiperlipidemia
  • Pronóstico: alto riesgo de progresión a enfermedad renal en etapa terminal

Tratamiento

Todas las etiologías del síndrome nefrótico comparten medidas de tratamiento similares; en las etiologías secundarias también se deben abordar las causas subyacentes.

Tratamiento

  • Restricción dietética de Na+: 2 g/día
  • Control estricto de la presión arterial:
    • Objetivo <130/80 mmHg
    • Ayuda a reducir la proteinuria
    • Ayuda a reducir la pérdida progresiva de la función glomerular.
  • IECAs o inhibidores de los receptores de angiotensina II:
    • Disminuyen la proteinuria al reducir la presión capilar glomerular.
    • Tratan la hipertensión sistémica
    • Ejemplos de medicamentos utilizados:
      • Lisinopril (IECA)
      • Losartán (Inhibidor de los receptores de angiotensina II)
  • Diuréticos de asa:
    • Reducen la hipervolemia y disminuyen el edema.
    • Puede causar hipovolemia si la albúmina sérica es muy baja.
    • Ejemplos de medicamentos utilizados:
      • Furosemida
      • Bumetanida
      • Torsemida
  • Estatina (inhibidor de la hidroximetiglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa) para la hiperlipidemia:
    • Puede que no sea necesario si mejora con el tratamiento de la enfermedad.
    • Ejemplos de medicamentos utilizados:
      • Atorvastatina
      • Simvastatina

Complicaciones

  • Tromboembolismo:
    • Hasta un 40% de prevalencia en personas con síndrome nefrótico
    • Puede ser arterial o venoso
    • Causado por un estado de hipercoagulabilidad:
      • Antitrombina III (factor de anticoagulación) perdido en la orina
      • Aumento de la producción hepática de factores procoagulantes.
      • Agravado por la depleción de volumen o el uso de diuréticos
      • Hemoconcentración → agregación plaquetaria → formación de trombos
    • Factores de riesgo:
      • > 10 g/día de proteinuria
      • Albúmina sérica muy baja (< 2 g/dL)
      • Nefropatía membranosa secundaria (asociación más común)
    • Las personas de alto riesgo pueden beneficiarse de la anticoagulación profiláctica.
  • Hiperlipidemia:
    • Presión oncótica baja por albuminuria → aumento de la producción de lipoproteínas hepáticas
    • Los lípidos séricos excesivos se pierden en la orina (i.e., lipiduria).
    • Puede resolverse con un tratamiento exitoso del síndrome nefrótico o puede requerir tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)
  • Infección:
    • Riesgo particularmente mayor de infecciones por Staphylococcus y Streptococcus pneumoniae
    • El aumento del riesgo se debe a:
      • Pérdida de inmunoglobulinas en la orina
      • Tratamiento con medicamentos inmunosupresores
    • Las vacunas son importantes para la prevención.

Diagnóstico Diferencial

  • Síndrome nefrítico: categoría amplia de enfermedades glomerulares, caracterizadas por hematuria glomerular, pérdida variable de la función renal e hipertensión. Las enfermedades glomerulares primarias, como la nefropatía por IgA, pueden superponerse con el síndrome nefrótico. El diagnóstico se sospecha por hematuria, proteinuria leve a moderada y ciertas serologías (e.g., ANCA); La biopsia de riñón es necesaria en la mayoría de los casos. El tratamiento varía tanto como las presentaciones clínicas, desde vigilancia en casos leves hasta la inmunosupresión y plasmaféresis en la enfermedad agresiva.
  • Nefritis lúpica: la presentación es variable y suele ser nefrítica con hematuria, pero puede superponerse con el síndrome nefrótico. El diagnóstico se realiza mediante un nivel bajo de complemento, pruebas positivas de ANA/ADN bicatenario (dsDNA) y una biopsia renal que muestra «bucles de alambre» característicos que involucran porcentajes variables de los glomérulos clasificados por gravedad.
  • Mieloma múltiple: condición maligna de las células plasmáticas (linfocitos B activados) debido al depósito de cadenas ligeras que se observa principalmente en los ancianos. La secreción excesiva de anticuerpos produce proteinuria y daño renal asociado; la deposición tisular de fibrillas amiloides también causa daño en los órganos diana. El diagnóstico se establece mediante electroforesis en plasma y biopsia de médula ósea. El tratamiento es de soporte y también con quimioterapias específicas.
  • Otras causas de edema/anasarca severa: la insuficiencia cardíaca congestiva, el hipotiroidismo o la enfermedad hepática grave (cirrosis) pueden presentarse con un edema importante, pero se pueden distinguir del síndrome nefrótico por la presencia (o ausencia) de proteinuria grave. Los individuos con síndrome nefrótico a menudo pueden permanecer acostados cómodamente sin disnea, a diferencia de los que padecen insuficiencia cardíaca congestiva. El tratamiento es con diuréticos y abordar las causas subyacentes.

Referencias

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  6. Meyrier, A., Radhakrishnan, J. (2020). Acute kidney injury in minimal change disease and other forms of nephrotic syndrome. UpToDate. Retrieved October 24, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/acute-kidney-injury-aki-in-minimal-change-disease-and-other-forms-of-nephrotic-syndrome
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