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Síndrome de Zellweger

El síndrome de Zellweger (ZWS, por sus siglas en inglés), también llamado síndrome cerebrohepatorrenal, es un raro trastorno congénito de la biosíntesis de los peroxisomas y se considera un error innato del metabolismo. El síndrome de Zellweger es la forma más grave de un espectro de afecciones denominado trastorno del espectro de Zellweger (ZSD, por sus singlas en inglés), y se caracteriza por la reducción o ausencia de peroxisomas funcionales. Los síntomas están presentes desde el momento del nacimiento e incluyen hipotonía, mala alimentación, convulsiones y ciertos rasgos físicos distintivos, especialmente características faciales y malformaciones esqueléticas. No hay cura para el ZWS. La tasa media de supervivencia es inferior a un año.

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Índice de contenidos

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Epidemiología y genética

Epidemiología

  • Incidencia: 1:50,000–100,000
  • El trastorno de la biosíntesis de los peroxisomas más común se observa en la infancia.
  • La mayoría de los bebés que nacen con el síndrome de Zellweger (ZWS) no viven más allá de los 6 meses.

Genética

  • Herencia: autosómica recesiva
  • Debido a una mutación en 1 de los 13 genes PEX, que codifican peroxinas → proteínas necesarias para el ensamblaje normal de los peroxisomas:
    • Los peroxisomas son organelos con membrana presentes en todas las células, excepto en los eritrocitos maduros:
      • Contienen enzimas necesarias para múltiples funciones metabólicas catabólicas y anabólicas
      • Catalizan la beta-oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFAs)
      • Catalizan la oxidación de los ácidos fitánico, pipecólico, pristánico y otros ácidos dicarboxílicos
      • Interviene en la síntesis de los ácidos biliares y del plasmalógeno
    • PEX Las mutaciones del gen provocan una pérdida de la función peroxisomal → impiden el catabolismo de los AGCV → ↑ acumulación de AGCV en las membranas de las células neuronales → función anormal, atrofia y muerte de las células → migración y diferenciación neuronal alteradas → desarrollo cerebral anormal → disfunción y lesión neurológica en grados variables.
  • Lo más común es una mutación en el gen PEX1

Presentación Clínica

Las manifestaciones clínicas del ZWS están presentes al nacer.

Dismorfismo craneofacial

  • Suturas craneales separadas
  • Fontanela anterior grande
  • Frente alta
  • Cara aplastada
  • Puente nasal bajo y ancho
  • Fisuras palpebrales ascendentes
  • Pliegues epicánticos (pliegue cutáneo desde el párpado superior hasta el ángulo interno del ojo)
  • Lengua protruida
  • Lóbulos de las orejas deformados
  • Paladar alto y arqueado
Rasgos dismórficos craneofaciales en pacientes con trastornos del espectro de zellweger (zsd)

Rasgos dismórficos craneofaciales en pacientes con trastorno del espectro de Zellweger (ZSD)
Una niña de 6 meses (A) con dismorfia craneofacial típica, pliegues epicánticos, frente alta, puente nasal ancho, rebordes supraorbitales hipoplásicos y fontanela anterior grande (dibujada). Imágenes (B) y (C) muestran a una niña con ZSD a la edad de 9 meses (B) y 14 meses (C). El dismorfismo facial en esta niña es menos pronunciado.

Imagen: “Zellweger spectrum disorders: clinical overview and management approach” by Klouwer FC, Berendse K, Ferdinandusse S, Wanders RJ, Engelen M, Poll-The BT. Licencia: CC BY 4.0, editada por Lecturio.

Anomalías neurológicas

  • Hipotonía severa y debilidad muscular
  • Crisis epilépticas
  • Pérdida de la audición
  • Ausencia de reflejos
  • Retraso en el desarrollo

Anomalías oculares

  • Deterioro de la visión
  • Cataratas
  • Retinopatía pigmentaria
  • Glaucoma

Anomalías hepáticas

  • Hepatomegalia
  • Ictericia
  • Cirrosis
  • Coagulopatía
  • Disgenesia biliar (afecta al movimiento normal de la bilis)

Anomalías renales

  • Enfermedad renal glomeruloquística
  • Disfunción renal

Condiciones asociadas

  • La condrodisplasia punctata está presente en 50%–70% de los casos:
    • Abarca un grupo de anomalías esqueléticas caracterizadas por depósitos calcáreos en el cartílago (punteado calcáreo), especialmente en la rótula y los huesos largos
    • Se asocia con extremidades acortadas, contracturas articulares y anomalías de la columna vertebral
  • Dificultades de alimentación por hipotonía profunda

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

  • Historia clínica y examen físico
  • Estudios de laboratorio:
    • Sangre:
      • ↑ Concentración de VLCFA en el plasma
      • ↑ Intermediarios de los ácidos biliares ácido di- y trihidroxicolestanoico (DHCA, THCA)
      • ↑ Concentraciones de ácido fitánico, pristánico y pipecólico
    • Eritrocitos: ↓ concentración de plasmalógeno
    • Orina:
      • ↑ Ácidos biliares
      • ↑ Concentración de ácido pipecólico
  • Estudios de imagen
    • Resonancia magnética cerebral (RM): puede mostrar diversas anomalías, como displasia neocortical, deterioro de la mielinización, patrones girales corticales anormales, disminución del volumen de la sustancia blanca, dilatación ventricular bilateral y quistes germinolíticos
    • Ecografía abdominal: muestra hepatomegalia y/o quistes renales
  • Los ensayos de los procesos relacionados con los peroxisomas en los fibroblastos cutáneos cultivados ayudan a confirmar el diagnóstico.
  • Pruebas genéticas: identifican el defecto molecular específico para confirmar el diagnóstico
  • El diagnóstico en el útero mediante la toma de muestras de vellosidades coriónicas puede realizarse si se sospecha la existencia del trastorno o hay antecedentes familiares.

Tratamiento

No hay cura ni tratamiento eficaz para el ZWS. El tratamiento es de apoyo en el mejor de los casos.

  • Los problemas de alimentación pueden tratarse con una sonda nasogástrica.
  • Se debe ofrecer a la familia asesoramiento terapéutico y genético.

Pronóstico

La muerte suele producirse en el plazo de un año tras el nacimiento (normalmente < 6 meses), normalmente debido a una insuficiencia respiratoria.

Relevancia Clínica

Condiciones relacionadas

El síndrome de Zellweger forma parte de un grupo clínico de trastornos de la biogénesis del peroxisoma conocido como trastorno del espectro de Zellweger (ZSD). Todas las siguientes enfermedades también tienen una herencia autosómica recesiva, y se diagnostican y tratan de forma similar al ZWS:

  • Adrenoleucodistrofia neonatal (NALD, por sus siglas en inglés): se considera una forma menos grave de ZSD que el ZWS. El dismorfismo craneofacial está presente, pero es menos grave, siendo la hipoplasia de la parte media de la cara la más pronunciada. Los individuos con NALD también presentan disfunción hepática y pueden tener insuficiencia suprarrenal, pero la enfermedad renal quística y la acondroplasia punctata están ausentes. La disfunción neurológica con leucodistrofia progresiva (degeneración de la materia blanca cerebral) comienza en los primeros años de vida. La mayoría de los niños no sobreviven más allá de los 5 años de edad.
  • Enfermedad de Refsum Infantil (IRD, por sus siglas en inglés): la presentación clínica es menos grave que la del ZWS y la NALD. Los rasgos dismórficos faciales son leves o pueden estar ausentes. Se producen disfunciones hepáticas y rasgos neurológicos como hipotonía y deficiencias visuales y auditivas. Se observa un grave retraso en el desarrollo durante los primeros 6 meses de vida. También se producen síntomas gastrointestinales. El deterioro neurológico es más lento y los niños con IRD pueden sobrevivir hasta la adolescencia.
  • Síndrome de Heimler: un trastorno extremadamente raro de la biogénesis peroxisomal que se considera la forma más leve de ZSD. El síndrome de Heimler se caracteriza por una pérdida auditiva neurosensorial adquirida, distrofia o pigmentación de la retina, anomalías en las uñas e hipoplasia del esmalte de los dientes permanentes. El resto del desarrollo y la cognición parecen ser normales. La vida útil no se ve afectada.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial del ZWS es muy amplio. Las características clínicas, las pruebas bioquímicas, el diagnóstico por imagen y, en última instancia, las pruebas genéticas ayudan a diferenciar y proporcionar un diagnóstico. Los siguientes son trastornos que deben considerarse en cualquier neonato que presente una hipotonía profunda:

  • Anomalías cromosómicas:
    • Síndrome de Down (Trisomía 21)
    • Síndrome de Prader-Willi
  • Trastornos peroxisomales de una sola enzima:
    • Deficiencia de acil-CoA oxidasa (también conocida como pseudo-NALD)
    • Deficiencia de proteína D-bifuncional
  • Otros trastornos metabólicos:
    • Deficiencia de maltasa ácida (AMD, por sus siglas en inglés)
    • Deficiencia de carnitina
    • Deficiencia de citocromo C oxidasa
  • Trastornos neuromusculares:
    • Atrofia muscular espinal
    • Distrofias musculares congénitas
    • Miopatías congénitas
  • Infecciones:
    • Citomegalovirus (CMV)
    • Virus de la rubéola
    • Toxoplasmosis
    • Virus del herpes simple (VHS)

Referencias

  1. Wanders, R. J. y Schiffman, R. (2020). Peroxisomal disorders. UpToDate. Retrieved December 14, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/peroxisomal-disorders
  2. Klouwer, F.C.C., Berendse, K., Ferdinandusse, S. et al. (2015). Zellweger spectrum disorders: Clinical overview and management approach. Orphanet J Rare Dis. 10(151) https://doi.org/10.1186/s13023-015-0368-9
  3. Steinberg SJ, Raymond G V, Braverman NE, & Moser AB. (2020). Peroxisome Biogenesis Disorders, Zellweger Syndrome Spectrum. Gene Reviews. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1448/
  4. Gao, FJ., Hu, FY., Xu, P., et al. (2019). Expanding the clinical and genetic spectrum of Heimler syndrome. Orphanet J Rare Dis. 14, 290. https://doi.org/10.1186/s13023-019-1243-x
  5. Böhm, M., Pronicka, E., et al. (2006). Retrospective, multicentric study of 180 children with cytochrome C oxidase deficiency. Pediatric research, 59(1), 21–26. https://doi.org/10.1203/01.pdr.0000190572.68191.13

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