Síndrome de X Frágil

Epidemiología y Genética

Epidemiología

• Es la causa hereditaria más común de retraso en el desarrollo y la 2da causa genética más común (detrás del síndrome de Down)
• Incidencia del síndrome de X frágil clásico:
  • 1 de cada 3 600–4 000 nacidos vivos en niños
  • 1 de cada 4 000–6 000 nacidos vivos en niñas

Genética

El síndrome de X frágil se produce debido a una mutación de pérdida de función en el gen del retraso mental del cromosoma X frágil 1 (FMR1). El FMR1 codifica la proteína del retraso mental del X frágil, que es importante para el desarrollo del cerebro y las gónadas (testículos y ovarios).

Más del 99% de los casos se deben a una expansión inestable de repeticiones de trinucleótidos (CGG) en la región promotora del gen FMR1:

• El fenotipo clásico del X frágil (mutación completa) resulta de > 200 repeticiones → metilación anormal → silenciamiento del gen FMR1 → reducción/pérdida de proteína del retraso mental del X frágil
• Aproximadamente 50–200 repeticiones se considera una premutación (normal < 40 repeticiones) → conduce a un gen FMR1 funcional con producción de proteína del retraso mental del X frágil, aunque no totalmente normal
  • Se presentan manifestaciones clínicas menos graves.
  • El alelo es inestable y puede convertirse en una mutación completa en futuras generaciones.
• La longitud/tamaño de la repetición de la expansión se correlaciona con la gravedad de las manifestaciones clínicas (↑ repetición de la expansión → mayor gravedad de la afección)

El patrón de herencia es dominante ligado al X:

• Los niños están más afectados que las niñas porque los niños solo tienen 1 cromosoma X
• Las niñas pueden tener > 200 repeticiones en 1 alelo de 1 cromosoma X pero no en el otro
• En las células de las niñas, 1 cromosoma X está inactivado, lo que limita potencialmente los efectos de la mutación.

Presentación Clínica

Las niñas y las personas con premutaciones tienen manifestaciones clínicas variables y a menudo menos graves. Las siguientes son las características clínicas de los pacientes con síndrome de X frágil clásico (mutación completa).

Fenotipo clínico en los niños

• Aspecto exterior:
  • Estatura alta
  • Macrocefalia (cabeza grande) con aumento del volumen cerebral
  • Rasgos faciales prominentes: cara alargada, frente prominente, barbilla prominente
  • Orejas grandes
  • Paladar alto y arqueado
  • Pies planos
  • El macroorquidismo (testículos agrandados, aunque con una función normal) se produce tras el inicio de la pubertad.
  • Articulaciones hiperextensibles, especialmente los pulgares y los dedos
  • Bajo tono muscular en la infancia
  • Notable retraso motor
• Cognición/inteligencia:
  • Retraso global del desarrollo
  • Discapacidad intelectual: El coeficiente intelectual empeora con el aumento de la edad.
  • Dificultad de aprendizaje: particularmente matemáticas/habilidades cuantitativas y habilidades visoespaciales
  • Retraso en el desarrollo del lenguaje:
    • Mayor dificultad de expresión que de recepción del lenguaje
    • Pobreza articular, ecolalia
    • Aproximadamente el 10% no aprenden a hablar.
  • Declive en el funcionamiento ejecutivo y memoria la cual empeora con el tiempo.
• Anomalías del comportamiento:
  • Síntomas similares a los del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)
    • Hiperactividad/impulsividad
    • Falta de atención/corta capacidad de atención
  • Síntomas de ansiedad
    • Ansiedad social
    • Ataques de pánico
    • Actividades/obsesiones similares al trastorno obsesivo-compulsivo
  • Trastorno del espectro autista
    • Entre el 18%–67% cumplen los criterios de los trastornos del espectro autista.
    • Los niños con síndrome de X frágil y autismo presentan mayores discapacidades cognitivas y conductuales que los que solo tienen síndrome de X frágil.
    • Se caracteriza por:
      • Dificultad en las interacciones sociales, en la comprensión de las normas sociales y en la formación de relaciones con los compañeros
      • Aversión a la mirada y poco contacto visual
      • Patrones motores repetitivos (e.g., aleteo de manos, balanceo, andar de puntillas)
      • Ecolalia/repetición de palabras y sonidos
      • Hipersensibilidad a los estímulos ambientales
      • Comportamientos autolesivos (e.g., golpearse la cabeza, morderse las uñas)

Fenotipo clínico en las niñas

• Aproximadamente el 50% con la mutación completa tienen un intelecto normal, el resto tiene una discapacidad intelectual de leve a limítrofe.
• Aproximadamente el 50% tiene características físicas y de comportamiento similares, aunque más leves, a las de los niños, como se ha visto anteriormente.

Afecciones asociadas

• Visión: errores de refracción, estrabismo y ambliopía
• Neurológico: Las convulsiones se producen en 10%–20% de los casos de síndrome de X frágil.
  • Tipos más comunes: convulsiones parciales simples o complejas
  • Predominantes en infancia temprana, que resuelven espontáneamente
• Cardíaco: prolapso de la válvula mitral, regurgitación mitral

Diagnóstico

Diagnóstico prenatal

• Amniocentesis
• Muestra de vellosidades coriónicas

Diagnóstico postnatal

• Antecedentes y examen físico
• Pruebas genéticas:
  • Contar las repeticiones CGG en el cromosoma X: > 200 repeticiones en 1 alelo marca el diagnóstico en las niñas.
  • Recomendado en niños con características físicas o del comportamiento que presenten alguno de lo siguiente:
    • Retraso en el desarrollo
    • Habilidades intelectuales/discapacidad limítrofes
    • Diagnóstico de autismo sin etiología específica
  • Recomendado en adultos que presenten alguna de las siguientes:
    • Características físicas y discapacidad intelectual inespecífica
    • Mujeres con insuficiencia ovárica prematura (los ovarios dejan de funcionar antes de los 40 años de edad)
    • Pacientes > 50 años de edad con ataxia cerebelar progresiva y temblor no intencionado
• Pruebas adicionales: ecocardiograma para evaluar el prolapso de la válvula mitral

Tratamiento

No existe un tratamiento curativo para el síndrome de X frágil. El tratamiento se adapta a los síntomas presentes. La terapia de soporte incluye lo siguiente:

Tratamiento educativo

• Intervención temprana
• Educación especial
• Terapia del habla y del lenguaje
• Entrenamiento vocacional
• Evitar los estimulantes, que desencadenan hipersensibilidad y comportamientos específicos

Tratamiento médico

• Estimulantes para el TDAH, bajo estricta vigilancia
• Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) para la ansiedad y los cambios de humor
• Anticonvulsivos para controlar las convulsiones y aliviar los problemas de ánimo
• Antidepresivos y antipsicóticos para tratar las conductas autolesivas y agresivas

Otros

• Corrección del estrabismo
• Asesoramiento genético

Relevancia Clínica

Diagnóstico diferencial

Las siguientes afecciones son diagnósticos diferenciales del síndrome de X frágil:

• Síndrome de Prader-Willi: afección genética que se hereda raramente y que está causada por una pérdida de genes funcionales en el cromosoma 15. Los pacientes tienen características físicas, cognitivas y conductuales similares a las del síndrome de X frágil; sin embargo, estos pacientes muestran hiperfagia (comer en exceso) y obesidad. Aproximadamente el 10% de los niños con síndrome de X frágil tienen un fenotipo de Prader-Willi, pero no los cambios genéticos observados en el síndrome de Prader-Willi. Las pruebas genéticas ayudan al diagnóstico. El tratamiento es de soporte.
• Síndrome de Klinefelter: enfermedad genética que afecta a los varones y que se caracteriza por la presencia de 1 o más cromosomas X adicionales, lo que suele dar lugar al cariotipo 47,XXY. El síndrome de Klinefelter se asocia a una disminución de los niveles de testosterona y es la causa más común de hipogonadismo congénito. Las personas afectadas suelen ser altas y tienen testículos pequeños, disminución del vello corporal, ginecomastia e infertilidad. El tratamiento consiste en una terapia de sustitución de testosterona de por vida.
• Síndrome de Sotos: también conocido como gigantismo cerebral, una afección genética raramente familiar causada típicamente por una mutación genética esporádica. Los pacientes tienen rasgos faciales similares, así como anormalidades cognitivas y de comportamiento como en el síndrome de X frágil. Sin embargo, presentan un crecimiento extremo en la niñez, seguido de una fusión epifisaria prematura (cierre del cartílago de crecimiento) y una edad ósea avanzada. El diagnóstico se realiza mediante pruebas genéticas. El tratamiento es de soporte.
• Trastorno del espectro autista: trastorno del neurodesarrollo de aparición temprana en la niñez, caracterizado por una comunicación y unas habilidades sociales deficientes, así como por comportamientos repetitivos y estereotipados. El intelecto es variable y puede ser incluso avanzado. No hay asociación con características físicas específicas. El diagnóstico es clínico basado en los antecedentes y los comportamientos. Se pueden realizar pruebas para evaluar las afecciones subyacentes o coexistentes. El diagnóstico temprano y las terapias de soporte son importantes para mejorar el resultado. Puede ocurrir con o sin diagnóstico concurrente de síndrome de X frágil.
• TDAH: trastorno de salud mental caracterizado por la hiperactividad/impulsividad y la falta de atención que afecta al funcionamiento cognitivo, conductual y social. El trastorno no está asociado a ninguna característica física específica. El diagnóstico es clínico con amplias evaluaciones médicas, conductuales, emocionales y educativas multifacéticas. El tratamiento incluye medicamentos estimulantes, psicoterapia e intervenciones conductuales y educativas. Puede ocurrir con o sin diagnóstico concurrente de síndrome de X frágil.

Afecciones relacionadas

Las siguientes son afecciones que preocupan a quienes tienen premutaciones para el síndrome de X frágil.

• Insuficiencia ovárica prematura: hipogonadismo hipogonadotrópico en mujeres antes de los 40 años. Se asocia con irregularidades menstruales, síntomas de deficiencia de estrógenos (e.g., sofocos, sequedad vaginal y osteoporosis) y, posiblemente, dificultad para concebir. Las pruebas de laboratorio de los niveles hormonales ayudan al diagnóstico. Dado que el fallo ovárico prematuro se asocia a una premutación del síndrome de X frágil, se justifica la realización de pruebas genéticas para la premutación del síndrome de X frágil. El tratamiento implica una terapia de sustitución hormonal y el tratamiento de los problemas de salud reproductiva y mental asociados.
• Síndrome de temblor/ataxia: un trastorno neurodegenerativo progresivo que se observa en individuos mayores de 50 años con una premutación para el síndrome de X frágil. Los hombres se ven más afectados que las mujeres. Las características clínicas incluyen demencia o deterioro cognitivo de aparición temprana, ataxia de aparición tardía (dificultad para realizar movimientos como caminar), temblores posturales, debilidad de las extremidades inferiores proximales y neuropatía periférica. Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico. El tratamiento es de soporte, con medicamentos y terapia. No hay cura para el síndrome.