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Síndrome de X Frágil

El síndrome de X frágil, también conocido como síndrome de Martin-Bell, es una enfermedad genética de herencia ligada al cromosoma X. Tanto los niños como las niñas pueden verse afectados, pero la gravedad es mucho mayor en los niños. Los rasgos característicos son cara alargada, frente y barbilla prominentes, orejas grandes, pies planos y testículos grandes después de la pubertad en los niños. El síndrome de X frágil es la causa más común de discapacidad intelectual hereditaria y también se asocia al autismo. Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico. El tratamiento está dirigido a mejorar los síntomas asociados.

Última actualización: 1 Jul, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiología y Genética

Epidemiología

  • Es la causa hereditaria más común de retraso en el desarrollo y la 2da causa genética más común (detrás del síndrome de Down)
  • Incidencia del síndrome de X frágil clásico:
    • 1 de cada 3 600–4 000 nacidos vivos en niños
    • 1 de cada 4 000–6 000 nacidos vivos en niñas

Genética

El síndrome de X frágil se produce debido a una mutación de pérdida de función en el gen del retraso mental del cromosoma X frágil 1 (FMR1). El FMR1 codifica la proteína del retraso mental del X frágil, que es importante para el desarrollo del cerebro y las gónadas (testículos y ovarios).

Más del 99% de los casos se deben a una expansión inestable de repeticiones de trinucleótidos (CGG) en la región promotora del gen FMR1:

  • El fenotipo clásico del X frágil (mutación completa) resulta de > 200 repeticiones → metilación anormal → silenciamiento del gen FMR1 → reducción/pérdida de proteína del retraso mental del X frágil
  • Aproximadamente 50–200 repeticiones se considera una premutación (normal < 40 repeticiones) → conduce a un gen FMR1 funcional con producción de proteína del retraso mental del X frágil, aunque no totalmente normal
    • Se presentan manifestaciones clínicas menos graves.
    • El alelo es inestable y puede convertirse en una mutación completa en futuras generaciones.
  • La longitud/tamaño de la repetición de la expansión se correlaciona con la gravedad de las manifestaciones clínicas (↑ repetición de la expansión → mayor gravedad de la afección)
Esquema de la fisiopatología del síndrome del cromosoma x frágil

Fisiopatología del síndrome de X frágil
FXTAS: Síndrome de temblor/ataxia asociado al X frágil

Imagen por Lecturio.

El patrón de herencia es dominante ligado al X:

  • Los niños están más afectados que las niñas porque los niños solo tienen 1 cromosoma X
  • Las niñas pueden tener > 200 repeticiones en 1 alelo de 1 cromosoma X pero no en el otro
  • En las células de las niñas, 1 cromosoma X está inactivado, lo que limita potencialmente los efectos de la mutación.
Fragile x syndrome inheritance pattern

Patrón de herencia del síndrome del cromosoma X frágil:
La madre tiene un par de cromosomas X que han sufrido una mutación; el padre tiene cromosomas X e Y no afectados. Cuando la mujer con la mutación del cromosoma X frágil en ambos cromosomas X tiene hijos, cada hijo tiene un 100% de posibilidades de heredar la enfermedad. Las mujeres se ven menos afectadas por el síndrome del cromosoma X frágil que los hombres debido a la inactivación del cromosoma X.

Imagen por Lecturio.

Presentación Clínica

Las niñas y las personas con premutaciones tienen manifestaciones clínicas variables y a menudo menos graves. Las siguientes son las características clínicas de los pacientes con síndrome de X frágil clásico (mutación completa).

Fenotipo clínico en los niños

  • Aspecto exterior:
    • Estatura alta
    • Macrocefalia (cabeza grande) con aumento del volumen cerebral
    • Rasgos faciales prominentes: cara alargada, frente prominente, barbilla prominente
    • Orejas grandes
    • Paladar alto y arqueado
    • Pies planos
    • El macroorquidismo (testículos agrandados, aunque con una función normal) se produce tras el inicio de la pubertad.
    • Articulaciones hiperextensibles, especialmente los pulgares y los dedos
    • Bajo tono muscular en la infancia
    • Notable retraso motor
  • Cognición/inteligencia:
    • Retraso global del desarrollo
    • Discapacidad intelectual: El coeficiente intelectual empeora con el aumento de la edad.
    • Dificultad de aprendizaje: particularmente matemáticas/habilidades cuantitativas y habilidades visoespaciales
    • Retraso en el desarrollo del lenguaje:
      • Mayor dificultad de expresión que de recepción del lenguaje
      • Pobreza articular, ecolalia
      • Aproximadamente el 10% no aprenden a hablar.
    • Declive en el funcionamiento ejecutivo y memoria la cual empeora con el tiempo.
  • Anomalías del comportamiento:
    • Síntomas similares a los del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)
      • Hiperactividad/impulsividad
      • Falta de atención/corta capacidad de atención
    • Síntomas de ansiedad
      • Ansiedad social
      • Ataques de pánico
      • Actividades/obsesiones similares al trastorno obsesivo-compulsivo
    • Trastorno del espectro autista
      • Entre el 18%–67% cumplen los criterios de los trastornos del espectro autista.
      • Los niños con síndrome de X frágil y autismo presentan mayores discapacidades cognitivas y conductuales que los que solo tienen síndrome de X frágil.
      • Se caracteriza por:
        • Dificultad en las interacciones sociales, en la comprensión de las normas sociales y en la formación de relaciones con los compañeros
        • Aversión a la mirada y poco contacto visual
        • Patrones motores repetitivos (e.g., aleteo de manos, balanceo, andar de puntillas)
        • Ecolalia/repetición de palabras y sonidos
        • Hipersensibilidad a los estímulos ambientales
        • Comportamientos autolesivos (e.g., golpearse la cabeza, morderse las uñas)

Fenotipo clínico en las niñas

  • Aproximadamente el 50% con la mutación completa tienen un intelecto normal, el resto tiene una discapacidad intelectual de leve a limítrofe.
  • Aproximadamente el 50% tiene características físicas y de comportamiento similares, aunque más leves, a las de los niños, como se ha visto anteriormente.

Afecciones asociadas

  • Visión: errores de refracción, estrabismo y ambliopía
  • Neurológico: Las convulsiones se producen en 10%–20% de los casos de síndrome de X frágil.
    • Tipos más comunes: convulsiones parciales simples o complejas
    • Predominantes en infancia temprana, que resuelven espontáneamente
  • Cardíaco: prolapso de la válvula mitral, regurgitación mitral

Diagnóstico

Diagnóstico prenatal

  • Amniocentesis
  • Muestra de vellosidades coriónicas

Diagnóstico postnatal

  • Antecedentes y examen físico
  • Pruebas genéticas:
    • Contar las repeticiones CGG en el cromosoma X: > 200 repeticiones en 1 alelo marca el diagnóstico en las niñas.
    • Recomendado en niños con características físicas o del comportamiento que presenten alguno de lo siguiente:
      • Retraso en el desarrollo
      • Habilidades intelectuales/discapacidad limítrofes
      • Diagnóstico de autismo sin etiología específica
    • Recomendado en adultos que presenten alguna de las siguientes:
      • Características físicas y discapacidad intelectual inespecífica
      • Mujeres con insuficiencia ovárica prematura (los ovarios dejan de funcionar antes de los 40 años de edad)
      • Pacientes > 50 años de edad con ataxia cerebelar progresiva y temblor no intencionado
  • Pruebas adicionales: ecocardiograma para evaluar el prolapso de la válvula mitral

Tratamiento

No existe un tratamiento curativo para el síndrome de X frágil. El tratamiento se adapta a los síntomas presentes. La terapia de soporte incluye lo siguiente:

Tratamiento educativo

  • Intervención temprana
  • Educación especial
  • Terapia del habla y del lenguaje
  • Entrenamiento vocacional
  • Evitar los estimulantes, que desencadenan hipersensibilidad y comportamientos específicos

Tratamiento médico

  • Estimulantes para el TDAH, bajo estricta vigilancia
  • Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) para la ansiedad y los cambios de humor
  • Anticonvulsivos para controlar las convulsiones y aliviar los problemas de ánimo
  • Antidepresivos y antipsicóticos para tratar las conductas autolesivas y agresivas

Otros

  • Corrección del estrabismo
  • Asesoramiento genético

Relevancia Clínica

Diagnóstico diferencial

Las siguientes afecciones son diagnósticos diferenciales del síndrome de X frágil:

  • Síndrome de Prader-Willi: afección genética que se hereda raramente y que está causada por una pérdida de genes funcionales en el cromosoma 15. Los pacientes tienen características físicas, cognitivas y conductuales similares a las del síndrome de X frágil; sin embargo, estos pacientes muestran hiperfagia (comer en exceso) y obesidad. Aproximadamente el 10% de los niños con síndrome de X frágil tienen un fenotipo de Prader-Willi, pero no los cambios genéticos observados en el síndrome de Prader-Willi. Las pruebas genéticas ayudan al diagnóstico. El tratamiento es de soporte.
  • Síndrome de Klinefelter: enfermedad genética que afecta a los varones y que se caracteriza por la presencia de 1 o más cromosomas X adicionales, lo que suele dar lugar al cariotipo 47,XXY. El síndrome de Klinefelter se asocia a una disminución de los niveles de testosterona y es la causa más común de hipogonadismo congénito. Las personas afectadas suelen ser altas y tienen testículos pequeños, disminución del vello corporal, ginecomastia e infertilidad. El tratamiento consiste en una terapia de sustitución de testosterona de por vida.
  • Síndrome de Sotos: también conocido como gigantismo cerebral, una afección genética raramente familiar causada típicamente por una mutación genética esporádica. Los pacientes tienen rasgos faciales similares, así como anormalidades cognitivas y de comportamiento como en el síndrome de X frágil. Sin embargo, presentan un crecimiento extremo en la niñez, seguido de una fusión epifisaria prematura (cierre del cartílago de crecimiento) y una edad ósea avanzada. El diagnóstico se realiza mediante pruebas genéticas. El tratamiento es de soporte.
  • Trastorno del espectro autista: trastorno del neurodesarrollo de aparición temprana en la niñez, caracterizado por una comunicación y unas habilidades sociales deficientes, así como por comportamientos repetitivos y estereotipados. El intelecto es variable y puede ser incluso avanzado. No hay asociación con características físicas específicas. El diagnóstico es clínico basado en los antecedentes y los comportamientos. Se pueden realizar pruebas para evaluar las afecciones subyacentes o coexistentes. El diagnóstico temprano y las terapias de soporte son importantes para mejorar el resultado. Puede ocurrir con o sin diagnóstico concurrente de síndrome de X frágil.
  • TDAH: trastorno de salud mental caracterizado por la hiperactividad/impulsividad y la falta de atención que afecta al funcionamiento cognitivo, conductual y social. El trastorno no está asociado a ninguna característica física específica. El diagnóstico es clínico con amplias evaluaciones médicas, conductuales, emocionales y educativas multifacéticas. El tratamiento incluye medicamentos estimulantes, psicoterapia e intervenciones conductuales y educativas. Puede ocurrir con o sin diagnóstico concurrente de síndrome de X frágil.

Afecciones relacionadas

Las siguientes son afecciones que preocupan a quienes tienen premutaciones para el síndrome de X frágil.

  • Insuficiencia ovárica prematura: hipogonadismo hipogonadotrópico en mujeres antes de los 40 años. Se asocia con irregularidades menstruales, síntomas de deficiencia de estrógenos (e.g., sofocos, sequedad vaginal y osteoporosis) y, posiblemente, dificultad para concebir. Las pruebas de laboratorio de los niveles hormonales ayudan al diagnóstico. Dado que el fallo ovárico prematuro se asocia a una premutación del síndrome de X frágil, se justifica la realización de pruebas genéticas para la premutación del síndrome de X frágil. El tratamiento implica una terapia de sustitución hormonal y el tratamiento de los problemas de salud reproductiva y mental asociados.
  • Síndrome de temblor/ataxia: un trastorno neurodegenerativo progresivo que se observa en individuos mayores de 50 años con una premutación para el síndrome de X frágil. Los hombres se ven más afectados que las mujeres. Las características clínicas incluyen demencia o deterioro cognitivo de aparición temprana, ataxia de aparición tardía (dificultad para realizar movimientos como caminar), temblores posturales, debilidad de las extremidades inferiores proximales y neuropatía periférica. Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico. El tratamiento es de soporte, con medicamentos y terapia. No hay cura para el síndrome.

Referencias

  1. Van Esch, H. (2019). Fragile X syndrome: Clinical features and diagnosis in children and adolescents. UpToDate. Retrieved December 10, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/fragile-x-syndrome-clinical-features-and-diagnosis-in-children-and-adolescents?search=fragile%20x%20syndrome&source=search_result&selectedTitle=1~50&usage_type=default&display_rank=1
  2. Augustyn, M. y von Hahn, L. E. (2020). Autism spectrum disorder: Clinical features. UpToDate. Retrieved December 10, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/autism-spectrum-disorder-clinical-features?search=fragile%20x%20syndrome&topicRef=2924&source=see_link#H12
  3. Van Esch, H. (2020). Fragile X syndrome: Management in children and adolescents. UpToDate. Retrieved December 10, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/fragile-x-syndrome-management-in-children-and-adolescents?search=fragile%20x%20syndrome&source=search_result&selectedTitle=3~50&usage_type=default&display_rank=3

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