Síndrome de Prader-Willi y Síndrome de Angelman

Descripción General

Definiciones

El síndrome de Prader-Willi es una enfermedad asociada a la pérdida de la región cromosómica paterna 15q11-13 y se caracteriza por discapacidad intelectual, baja estatura, subdesarrollo de los órganos sexuales y obesidad.

El síndrome de Angelman es un trastorno asociado a la pérdida de la región materna del cromosoma 15q11-13 y se caracteriza por un grave retraso del neurodesarrollo.

Epidemiología

• Síndrome de Prader-Willi:
  • La prevalencia es de aproximadamente 1 de cada 15 000 a 1 de cada 30 000 nacidos vivos en Estados Unidos, y afecta a entre 350 000 y 400 000 individuos a nivel mundial.
  • Ambos sexos se ven afectados por igual.
• Síndrome de Angelman:
  • La prevalencia del síndrome de Angelman es de aproximadamente 1 de cada 10 000 a 1 de cada 20 000 nacidos vivos.
  • No hay predominancia racial ni de sexo
• La gran mayoría de los casos son esporádicos y no familiares.

Etiología

• Síndrome de Prader-Willi: pérdida de la copia paterna de la región cromosómica 15q11-13
• Síndrome de Angelman: pérdida de la copia materna de la región cromosómica 15q11-13

Fisiopatología

Tanto el síndrome de Prader-Willi como el síndrome de Angelman están asociados a la impronta genómica, que es la expresión diferencial de ciertos genes basada en la herencia de un progenitor específico.

Síndrome de Angelman

• El síndrome de Angelman es causado por la ausencia de una copia materna del gen UBE3A:
  • El gen UBE3A codifica la proteína ubiquitina ligasa 3A asociada a E6.
  • Solo la copia de UBE3A heredada de la madre es funcional en ciertas áreas del cerebro; la copia paterna es silenciosa.
• La mayoría de los casos (> 70%) son causados por la ausencia del segmento homólogo materno (microdeleción).
• Un porcentaje menor de casos es causado por disomía uniparental (duplicación del segmento 15q paterno), translocaciones o mutaciones.

Síndrome de Prader-Willi

• El síndrome de Prader-Willi es causado por:
  • Ausencia de segmento homólogo paterno (microdeleción) en el 70% de los casos
  • Duplicación del segmento cromosómico 15q materno (disomía uniparental) en el 25% de los casos
  • El resto (5%) es causado por translocaciones o mutaciones.
• El resultado final es la ausencia de copias funcionales de alrededor de 7 genes, ya que partes de los cromosomas maternos están inactivos por defecto; requieren de la contraparte paterna para funcionar.

Presentación Clínica

Síndrome de Prader-Willi

• Nacimiento:
  • Hipotonía y letargo
  • Dificultad para alimentarse y respirar
  • Testículos no descendidos en los varones
• Infancia:
  • Hiperfagia, apetito insaciable, aumento de peso y obesidad debido a los altos niveles de grelina
  • Manos y pies pequeños
  • Estrabismo
  • Retraso en el habla
  • Discapacidad intelectual leve y problemas de comportamiento
• Adultez:
  • Capacidad intelectual limítrofe
  • Baja estatura
  • Hipogonadismo
  • Rasgos faciales:
    • Ojos en forma de almendra
    • Frente estrecha
    • Boca triangular

Síndrome de Angelman

• Al momento del nacimiento:
  • Microcefalia
  • Problemas de alimentación
• Infancia y adultez:
  • Retraso grave en el desarrollo
  • Comportamiento: risa inapropiada, comportamiento aparentemente feliz, poca capacidad de atención («síndrome de la marioneta feliz»)
  • Falta de discurso adecuado, uso de habilidades de comunicación no verbal
  • Trastornos del movimiento como ataxia, temblores finos, movimientos espasmódicos
  • Mandíbula prominente, cabeza plana
  • Estrabismo
  • Convulsiones (inicio a los 3 años) y trazados de EEG anormales
  • Trastornos del sueño

Diagnóstico

Síndrome de Prader-Willi

• Pruebas genéticas:
  • Prueba de metilación del ADN: detecta la impronta específica parental en la región específica del cromosoma 15
  • Establece el diagnóstico en > 99% de los pacientes
• Criterios clínicos para las pruebas genéticas:
  • Desde el nacimiento hasta los 2 años:
    • Hipotonía con mala succión y poco aumento de peso
    • Criptorquidia en niños
  • 2–6 años:
    • Hipotonía con antecedentes de mala succión
    • Retraso global del desarrollo
    • Baja estatura y/o retraso en el crecimiento asociado a un aumento de peso acelerado
  • 6–12 años:
    • Antecedentes de hipotonía con mala succión (la hipotonía suele persistir)
    • Retraso global del desarrollo
    • Comer en exceso (hiperfagia (obsesión por la comida)), con obesidad si la ingesta de alimentos no es controlada
  • 13 años hasta la adultez:
    • Deterioro cognitivo (generalmente discapacidad intelectual leve)
    • Comer en exceso (hiperfagia), con obesidad central si no se controla
    • Hipogonadismo (e.g., retraso de la pubertad)
    • Problemas de comportamiento típicos (incluyendo rabietas y rasgos obsesivo-compulsivos)

Síndrome de Angelman

• Pruebas genéticas:
  • El estudio de la metilación del ADN es la 1era prueba.
  • A esta prueba le sigue la técnica de hibridación genómica para detectar la deleción específica (clase 1 (más grave) o clase 2).
  • Si son negativas, se realizan estudios de disomía uniparental
• Criterios diagnósticos clínicos:
  • Antecedentes de retraso en el desarrollo neurológico, cognitivo y del habla
  • Antecedentes de convulsiones
  • Comportamiento alegre en general, risa inapropiada
  • Facies característica
  • Movimientos inusuales de las extremidades, como aleteo de manos
  • Temblores finos, disposiciones articulares espasmódicas, marcha aparentemente espástica de base ancha

Tratamiento

Tratamiento del síndrome de Prader-Willi

• Modificación de la dieta para la obesidad
• Terapia conductual, posibles inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para las conductas obsesivo-compulsivas
• Terapia de lenguaje
• Fisioterapia
• La hormona del crecimiento humana puede mejorar la resistencia y la masa muscular, pero está asociada a la hipertrofia amigdalina, que puede causar un fallecimiento prematuro.
• Pronóstico:
  • Generalmente alcanzan la adultez
  • Capaces de desenvolverse en un entorno grupal y de realizar un trabajo vocacional
  • Algunos pacientes pueden asistir a colegios universitarios.

Tratamiento del síndrome de Angelman

• EEG, análisis y tratamiento de los trastornos convulsivos con medicamentos anticonvulsivantes
• Abordar los problemas de alimentación.
• Fisioterapia para ayudar con la ataxia
• Terapia ocupacional y del habla
• Clonidina y melatonina para ayudar con los trastornos del sueño
• Pronóstico:
  • Pueden tener una vida normal con las intervenciones adecuadas
  • Discapacidad intelectual severa

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome del cromosoma X frágil: una anomalía genética en el cromosoma X que provoca discapacidad intelectual y trastornos del comportamiento. El diagnóstico se realiza con análisis molecular de ADN. El tratamiento es de soporte.
• Craneofaringioma: tumor cerebral no canceroso de crecimiento lento que se desarrolla cerca de la hipófisis y el hipotálamo. El tumor afecta más comúnmente a niños entre los 5 y 10 años de edad; sin embargo, a veces puede afectar a adultos.
• Síndrome de Cohen: enfermedad congénita que se manifiesta con obesidad, hipotonía, discapacidad intelectual, rasgos faciales distintivos con dientes centrales superiores prominentes y anomalías en las manos y los pies.
• Osteodistrofia hereditaria de Albright: un trastorno poco frecuente con una amplia gama de signos y síntomas, como estatura baja, obesidad, cara redonda, osificaciones subcutáneas y braquidactilia. Cuando el trastorno se hereda de la madre, se encuentra resistencia a la hormona paratiroidea. Cuando se hereda del padre, esta resistencia no se observa.
• Atrofia muscular espinal: es un trastorno neuromuscular de etiología genética que provoca cambios degenerativos en la médula espinal y el tronco encefálico, dando lugar a una debilidad muscular progresiva y a la pérdida de movimiento debido a atrofia muscular. La edad de inicio, la gravedad de los síntomas y la presentación clínica varían según el tipo. Puede afectar a los músculos de los brazos y las piernas, lo que provoca dificultades para caminar, así como para respirar y deglutir.
• Síndrome de Alström: trastorno genético raro que afecta a muchos sistemas del cuerpo, como anomalías de la visión y la audición, obesidad infantil y cardiomiopatía. El síndrome de Alström es causado por mutaciones en el gen ALMS1 y es de herencia autosómica recesiva.