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Síndrome de Prader-Willi y Síndrome de Angelman

El síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Angelman son dos raros trastornos genéticos autosómicos del neurodesarrollo que se relacionan con una región específica del cromosoma 15 debido a la impronta genómica. Esto significa que el fenotipo depende del sexo del progenitor que dona los genes. Un cromosoma 15 de origen paterno con esta deleción da lugar al síndrome de deleción paterna 15q11-13, o síndrome de Prader-Willi, mientras que un cromosoma 15 de origen materno con una deleción similar se asocia con el síndrome de Angelman. El diagnóstico se establece con pruebas genéticas. El tratamiento es principalmente de soporte y se centra en la intervención temprana de las anomalías del desarrollo, neurológicas y físicas.

Última actualización: 29 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definiciones

El síndrome de Prader-Willi es una enfermedad asociada a la pérdida de la región cromosómica paterna 15q11-13 y se caracteriza por discapacidad intelectual, baja estatura, subdesarrollo de los órganos sexuales y obesidad.

El síndrome de Angelman es un trastorno asociado a la pérdida de la región materna del cromosoma 15q11-13 y se caracteriza por un grave retraso del neurodesarrollo.

Epidemiología

  • Síndrome de Prader-Willi:
    • La prevalencia es de aproximadamente 1 de cada 15 000 a 1 de cada 30 000 nacidos vivos en Estados Unidos, y afecta a entre 350 000 y 400 000 individuos a nivel mundial.
    • Ambos sexos se ven afectados por igual.
  • Síndrome de Angelman:
    • La prevalencia del síndrome de Angelman es de aproximadamente 1 de cada 10 000 a 1 de cada 20 000 nacidos vivos.
    • No hay predominancia racial ni de sexo
  • La gran mayoría de los casos son esporádicos y no familiares.

Etiología

  • Síndrome de Prader-Willi: pérdida de la copia paterna de la región cromosómica 15q11-13
  • Síndrome de Angelman: pérdida de la copia materna de la región cromosómica 15q11-13

Fisiopatología

Tanto el síndrome de Prader-Willi como el síndrome de Angelman están asociados a la impronta genómica, que es la expresión diferencial de ciertos genes basada en la herencia de un progenitor específico.

Síndrome de Angelman

  • El síndrome de Angelman es causado por la ausencia de una copia materna del gen UBE3A:
    • El gen UBE3A codifica la proteína ubiquitina ligasa 3A asociada a E6.
    • Solo la copia de UBE3A heredada de la madre es funcional en ciertas áreas del cerebro; la copia paterna es silenciosa.
  • La mayoría de los casos (> 70%) son causados por la ausencia del segmento homólogo materno (microdeleción).
  • Un porcentaje menor de casos es causado por disomía uniparental (duplicación del segmento 15q paterno), translocaciones o mutaciones.

Síndrome de Prader-Willi

  • El síndrome de Prader-Willi es causado por:
    • Ausencia de segmento homólogo paterno (microdeleción) en el 70% de los casos
    • Duplicación del segmento cromosómico 15q materno (disomía uniparental) en el 25% de los casos
    • El resto (5%) es causado por translocaciones o mutaciones.
  • El resultado final es la ausencia de copias funcionales de alrededor de 7 genes, ya que partes de los cromosomas maternos están inactivos por defecto; requieren de la contraparte paterna para funcionar.

Presentación Clínica

Síndrome de Prader-Willi

  • Nacimiento:
    • Hipotonía y letargo
    • Dificultad para alimentarse y respirar
    • Testículos no descendidos en los varones
  • Infancia:
    • Hiperfagia, apetito insaciable, aumento de peso y obesidad debido a los altos niveles de grelina
    • Manos y pies pequeños
    • Estrabismo
    • Retraso en el habla
    • Discapacidad intelectual leve y problemas de comportamiento
  • Adultez:
    • Capacidad intelectual limítrofe
    • Baja estatura
    • Hipogonadismo
    • Rasgos faciales:
      • Ojos en forma de almendra
      • Frente estrecha
      • Boca triangular

Síndrome de Angelman

  • Al momento del nacimiento:
    • Microcefalia
    • Problemas de alimentación
  • Infancia y adultez:
    • Retraso grave en el desarrollo
    • Comportamiento: risa inapropiada, comportamiento aparentemente feliz, poca capacidad de atención («síndrome de la marioneta feliz»)
    • Falta de discurso adecuado, uso de habilidades de comunicación no verbal
    • Trastornos del movimiento como ataxia, temblores finos, movimientos espasmódicos
    • Mandíbula prominente, cabeza plana
    • Estrabismo
    • Convulsiones (inicio a los 3 años) y trazados de EEG anormales
    • Trastornos del sueño
Síndrome de angelman

Síndrome de Angelman: rasgos craneofaciales típicos, comportamiento alegre

Imagen: “Angelman syndrome” por Department of Genetics, Medical School of Ribeirao Preto, University of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil. Licencia: CC BY 2.0

Diagnóstico

Síndrome de Prader-Willi

  • Pruebas genéticas:
    • Prueba de metilación del ADN: detecta la impronta específica parental en la región específica del cromosoma 15
    • Establece el diagnóstico en > 99% de los pacientes
  • Criterios clínicos para las pruebas genéticas:
    • Desde el nacimiento hasta los 2 años:
      • Hipotonía con mala succión y poco aumento de peso
      • Criptorquidia en niños
    • 2–6 años:
      • Hipotonía con antecedentes de mala succión
      • Retraso global del desarrollo
      • Baja estatura y/o retraso en el crecimiento asociado a un aumento de peso acelerado
    • 6–12 años:
      • Antecedentes de hipotonía con mala succión (la hipotonía suele persistir)
      • Retraso global del desarrollo
      • Comer en exceso (hiperfagia (obsesión por la comida)), con obesidad si la ingesta de alimentos no es controlada
    • 13 años hasta la adultez:
      • Deterioro cognitivo (generalmente discapacidad intelectual leve)
      • Comer en exceso (hiperfagia), con obesidad central si no se controla
      • Hipogonadismo (e.g., retraso de la pubertad)
      • Problemas de comportamiento típicos (incluyendo rabietas y rasgos obsesivo-compulsivos)

Síndrome de Angelman

  • Pruebas genéticas:
    • El estudio de la metilación del ADN es la 1era prueba.
    • A esta prueba le sigue la técnica de hibridación genómica para detectar la deleción específica (clase 1 (más grave) o clase 2).
    • Si son negativas, se realizan estudios de disomía uniparental
  • Criterios diagnósticos clínicos:
    • Antecedentes de retraso en el desarrollo neurológico, cognitivo y del habla
    • Antecedentes de convulsiones
    • Comportamiento alegre en general, risa inapropiada
    • Facies característica
    • Movimientos inusuales de las extremidades, como aleteo de manos
    • Temblores finos, disposiciones articulares espasmódicas, marcha aparentemente espástica de base ancha

Tratamiento

Tratamiento del síndrome de Prader-Willi

  • Modificación de la dieta para la obesidad
  • Terapia conductual, posibles inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para las conductas obsesivo-compulsivas
  • Terapia de lenguaje
  • Fisioterapia
  • La hormona del crecimiento humana puede mejorar la resistencia y la masa muscular, pero está asociada a la hipertrofia amigdalina, que puede causar un fallecimiento prematuro.
  • Pronóstico:
    • Generalmente alcanzan la adultez
    • Capaces de desenvolverse en un entorno grupal y de realizar un trabajo vocacional
    • Algunos pacientes pueden asistir a colegios universitarios.

Tratamiento del síndrome de Angelman

  • EEG, análisis y tratamiento de los trastornos convulsivos con medicamentos anticonvulsivantes
  • Abordar los problemas de alimentación.
  • Fisioterapia para ayudar con la ataxia
  • Terapia ocupacional y del habla
  • Clonidina y melatonina para ayudar con los trastornos del sueño
  • Pronóstico:
    • Pueden tener una vida normal con las intervenciones adecuadas
    • Discapacidad intelectual severa

Diagnóstico Diferencial

  • Síndrome del cromosoma X frágil: una anomalía genética en el cromosoma X que provoca discapacidad intelectual y trastornos del comportamiento. El diagnóstico se realiza con análisis molecular de ADN. El tratamiento es de soporte.
  • Craneofaringioma: tumor cerebral no canceroso de crecimiento lento que se desarrolla cerca de la hipófisis y el hipotálamo. El tumor afecta más comúnmente a niños entre los 5 y 10 años de edad; sin embargo, a veces puede afectar a adultos.
  • Síndrome de Cohen: enfermedad congénita que se manifiesta con obesidad, hipotonía, discapacidad intelectual, rasgos faciales distintivos con dientes centrales superiores prominentes y anomalías en las manos y los pies.
  • Osteodistrofia hereditaria de Albright: un trastorno poco frecuente con una amplia gama de signos y síntomas, como estatura baja, obesidad, cara redonda, osificaciones subcutáneas y braquidactilia. Cuando el trastorno se hereda de la madre, se encuentra resistencia a la hormona paratiroidea. Cuando se hereda del padre, esta resistencia no se observa.
  • Atrofia muscular espinal: es un trastorno neuromuscular de etiología genética que provoca cambios degenerativos en la médula espinal y el tronco encefálico, dando lugar a una debilidad muscular progresiva y a la pérdida de movimiento debido a atrofia muscular. La edad de inicio, la gravedad de los síntomas y la presentación clínica varían según el tipo. Puede afectar a los músculos de los brazos y las piernas, lo que provoca dificultades para caminar, así como para respirar y deglutir.
  • Síndrome de Alström: trastorno genético raro que afecta a muchos sistemas del cuerpo, como anomalías de la visión y la audición, obesidad infantil y cardiomiopatía. El síndrome de Alström es causado por mutaciones en el gen ALMS1 y es de herencia autosómica recesiva.

Referencias

  1. Bacino, C. Microdeletion Syndromes (chromosomes 12 to 22). UpToDate. Retrieved March 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/microdeletion-syndromes-chromosomes-12-to-22
  2. Scheimann, A.O. (2021) Epidemiology and genetics of Prader-Willi syndrome. UpToDate. Retrieved March 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-genetics-of-prader-willi-syndrome
  3. Diseases | Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program. Retrieved March 23, 2021, from https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/
  4. Driscoll DJ, Miller JL, Schwartz S, and Cassidy SB. (2016). Prader-Willi Syndrome. GeneReviews. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1330/

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