Síndrome de Klinefelter

Epidemiología y Genética

Epidemiología

• Incidencia: aproximadamente 1 de cada 600 nacimientos masculinos
• Solo se diagnostica en aproximadamente el 25% de los hombres adultos con la afección

Genética

• Cariotipo: 2 o más cromosomas X con al menos 1 cromosoma X predominantemente inactivo (cuerpo de Barr) presente
  • 47,XXY: el más común, cariotipo en cerca del 80% de los casos
  • 48,XXXY: menos común
  • 48,XXYY: menos común (cromosoma Y adicional)
• Etiología:
  • Lo más frecuente es que se deba a la no disyunción meiótica de los cromosomas sexuales en las células germinales de los padres
    • En la meiosis I: Los cromosomas homólogos emparejados no se separan.
    • En la meiosis II: las cromátidas hermanas emparejadas no se separan.
  • También puede ocurrir debido a la no disyunción mitótica en el cigoto en desarrollo
  • El origen de la no disyunción puede ser materno o paterno.
• Factor de riesgo: edad materna avanzada

Presentación Clínica

Fenotipo clínico

• Aspecto externa:
  • Fenotipo masculino
  • Altos con extremidades desproporcionadamente largas
  • Rasgos eunucoides (rasgos tanto masculinos como femeninos)
  • Clásicamente de complexión delgada, pero pueden presentar obesidad abdominal con hábito corporal «en forma de pera»
  • Ginecomastia (debido a niveles ↓ de testosterona y ↑ estrógeno)
  • Disminución del vello facial/corporal/púbico
  • Disminución de la masa/crecimiento muscular
  • Testículos pequeños y firmes
• Cognición/inteligencia:
  • El coeficiente intelectual puede ser normal o ligeramente reducido.
  • Dificultades educativas, especialmente con las funciones relacionadas con el lenguaje
  • Los síntomas pueden ser más graves con un mayor número de cromosomas X presentes en el cariotipo.
• Anomalías del comportamiento:
  • Mayor riesgo de trastornos psicológicos
  • Tendencia a una mala adaptación social, pero relaciones adultas normales
• Desarrollo sexual/fertilidad:
  • Retraso en la pubertad
  • Hipogonadismo hipergonadotrópico
    • Insuficiencia testicular primaria → ↓ testosterona
    • Fibrosis de los túbulos seminíferos dentro de los testículos y pérdida de la función de las células de Sertoli (sitio de la espermatogénesis)
    • ↓ Testosterona y falta de capacidad de los testículos para responder a la hormona luteinizante y a la hormona foliculoestimulante → falta de inhibición de la retroalimentación en la hipófisis → ↑ niveles de hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante
  • Infertilidad por oligospermia (número reducido de espermatozoides en el semen) o azoospermia (ausencia de espermatozoides en el semen)

Afecciones asociadas

• Anomalías cardíacas: prolapso de la válvula mitral
• Tumores malignos:
  • Mayor riesgo de cáncer de mama (debido a ↑ estrógenos y ↓ niveles de testosterona)
  • Mayor riesgo de cáncer testicular
• Osteoporosis en la adultez

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

• Antecedentes y examen físico
• Pruebas genéticas: El cariotipo confirma el diagnóstico.
• Los análisis de laboratorio muestran: ↓ nivel de testosterona y ↑ niveles de hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante
• También debe realizarse un tamizaje de infertilidad; normalmente muestra un bajo recuento de espermatozoides.

Tratamiento

• Terapia de reemplazo de testosterona (de por vida): mejora el crecimiento del vello facial/corporal, la fuerza/el tamaño de los músculos, la libido y el nivel de energía
• Tratamiento de fertilidad si se desean hijos: Se justifica el asesoramiento genético, ya que existe un ligero aumento del riesgo de anomalías cromosómicas en la descendencia.

Relevancia Clínica

Diagnósticos diferenciales

Las siguientes afecciones son diagnósticos diferenciales del síndrome de Klinefelter:

• Síndrome de Kallmann: una afección genética que causa hipogonadismo hipogonadotrópico debido a la deficiencia de la hormona liberadora de gonadotropina. Tanto los hombres como las mujeres se ven afectados. Los hombres pueden presentar un retraso en la pubertad, una disminución de los niveles de testosterona y unos testículos pequeños. Sin embargo, la ausencia o disminución del sentido del olfato es patognomónica. A diferencia del síndrome de Klinefelter, los niveles de hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante son elevados. Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico.
• Síndrome de X frágil: una afección ligada al cromosoma X que afecta con mayor frecuencia a los hombres que a las mujeres. Generalmente, las personas afectadas son altas, con caras largas y angostas y orejas grandes. Se observan testículos anormalmente grandes después de la pubertad, a diferencia de los testículos pequeños que se observan en el síndrome de Klinefelter. Los retrasos en el desarrollo son comunes. Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico.
• Síndrome de Marfan: trastorno del tejido conectivo autosómico dominante que afecta tanto a hombres como a mujeres. Generalmente, las personas afectadas son altas, con brazos y piernas largos y aracnodactilia (dedos de las manos y de los pies anormalmente largos y delgados). Se asocia a complicaciones cardiovasculares, anormalidades musculoesqueléticas y luxación del cristalino/deterioro de la visión. El síndrome de Marfan no causa hipogonadismo ni discapacidades cognitivas. Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico.

Afección relacionada

La siguiente afección está relacionada con el síndrome de Klinefelter, ya que también provoca insuficiencia gonadal debido a una anomalía cromosómica:

Síndrome de Turner: trastorno de anomalía cromosómica que afecta solo a las mujeres. El cariotipo es 45,X0 en lugar de XX. Provoca un retraso de la pubertad y un hipogonadismo primario hipergonadotrópico (insuficiencia ovárica) en las mujeres. Las mujeres afectadas se caracterizan por su baja estatura, pezones muy separados y cuello corto y grueso. Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico. El tratamiento incluye terapia de reemplazo hormonal y tratamientos de fertilidad si se desea.