Poliposis Adenomatosa Familiar

Descripción General

Definición

La poliposis adenomatosa familiar es un trastorno autosómico dominante que se asocia al desarrollo de numerosos adenomas colorrectales.

Epidemiología

• La prevalencia varía: 1 de cada 6000 a 1 de cada 35 000
• 2do síndrome más frecuente de cáncer colorrectal hereditario
• Solo el 30% de los pacientes con poliposis adenomatosa familiar no tienen antecedentes familiares.
• La poliposis adenomatosa familiar se ha descrito en todas las razas.
• La edad media de aparición de la poliposis en el caso de poliposis adenomatosa familiar es de 16 años.
• La edad media de aparición del cáncer colorrectal es de 39 años.
• Ambos sexos se ven igualmente afectados.

Etiología

Mutaciones patogénicas en el gen supresor de tumores APC (adenomatous polyposis coli) en el cromosoma 5 en la banda 5q21:

• A menudo se trata de mutaciones sin sentido o de cambio de marco de lectura
• Evoluciona hacia el truncamiento de la proteína APC, creando una proteína no funcional

Fisiopatología

• El gen APC ejerce una función de supresión de tumores que induce la apoptosis.
• La proteína APC disfuncional → impide la apoptosis de las células colónicas → permite que la proteína β-catenina se acumule intracelularmente → estimula el crecimiento celular → crecimiento incontrolado de las células → pólipos adenomatosos → se producen suficientes eventos genéticos para que los pólipos se vuelvan malignos

Presentación Clínica

Antecedentes

• La mayoría de los pacientes son asintomáticos hasta que se desarrolla el cáncer.
• El tamizaje presintomático es clave: 75%–80% tienen antecedentes familiares de pólipos y/o cáncer colorrectal antes < 40 años de edad.
• Síntomas inespecíficos:
  • Hemorragia rectal inexplicable (hematoquecia)
  • Diarrea
  • Dolor abdominal

Examen físico

• Hallazgos colónicos en una poliposis adenomatosa familiar:
  • Múltiples (100tos a 1000es) de pólipos adenomatosos colorrectales
  • Los cánceres colorrectales son mayoritariamente del lado izquierdo
• Examen del fondo de ojo:
  • Lesiones pigmentadas planas y localizadas de la retina (sin síntomas visuales)
  • Hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina
  • Altamente específico para la poliposis adenomatosa familiar
  • Se ve mejor al examen con lámpara de hendidura
  • A menudo son múltiples y bilaterales
• Cabeza:
  • Osteomas en la mandíbula o en el cráneo
  • Tumores cerebrales (e.g., meduloblastoma)
  • Anomalías dentales (e.g., dientes supernumerarios)
• Cuello: nódulos/cáncer tiroideos (principalmente papilar)
• Piel y tejidos blandos:
  • Quistes epidermoides en el cuero cabelludo, la cara y la espalda (individuos jóvenes)
  • Fibromas en el tronco, la espalda y las extremidades
• Abdomen:
  • Una masa palpable en el tacto rectal en individuos < 40 años: Sospechar poliposis adenomatosa familiar.
  • Tumores desmoides: masas muy grandes en la cavidad abdominal
  • Pólipos gástricos y adenomas duodenales
  • Hepatoblastoma
  • Otros tumores: cáncer de páncreas, tumores suprarrenales

Riesgo de tumores relacionados con poliposis adenomatosa familiar

• Riesgo de padecer cáncer colorrectal a lo largo de la vida: 100%
• Pólipos gástricos: hasta el 90%
• Adenocarcinoma de la ampolla de Vater: 10%
• Tumores desmoides: hasta el 20%
• Tumores de tiroides: 2%
• Hepatoblastoma: 1,6%

Variantes

Existen 4 síndromes derivados de la mutación de la línea germinal en el gen APC:

• Poliposis adenomatosa familiar (clásica)
• Síndrome de Gardner:
  • Poliposis colónica típica de la poliposis adenomatosa familiar
  • Osteomas (crecimiento óseo más común en el cráneo y la mandíbula)
  • Anomalías dentales
  • Tumores de tejidos blandos
  • Hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina
• Síndrome de Turcot:
  • Poliposis colónica típica de la poliposis adenomatosa familiar
  • Tumores del SNC (meduloblastoma).
• Poliposis adenomatosa familiar atenuada:
  • Menos pólipos colónicos que la poliposis adenomatosa familiar
  • Los pólipos tienden a desarrollarse a una edad más avanzada (edad media: 36 años).
  • Involucran la zona colónica proximal

Diagnóstico

Diagnóstico

• Tamizaje:
  • Pacientes con antecedentes familiares conocidos de poliposis adenomatosa familiar (con la edad de inicio de los familiares)
  • A partir de los 10–15 años
  • Evaluación anual por endoscopia con colonoscopia (a la espera de una colectomía)
• El diagnóstico se realiza mediante la visualización de > 100 pólipos en la sigmoidoscopia flexible o la colonoscopia.

Exámenes de laboratorio

• Análisis de laboratorio:
  • Hemograma para confirmar anemia por deficiencia de hierro debido a la hemorragia de los pólipos
  • Análisis de sangre de alfafetoproteína (AFP) en niños hasta los 5 años para tamizaje de hepatoblastomas
• Pruebas genéticas:
  • Asesoramiento genético previo a la realización de estas pruebas
  • Realizado en pacientes con diagnóstico clínico
  • No se recomienda a una edad temprana
• Hay 3 pruebas genéticas disponibles:
  • Ensayo de síntesis proteica in vitro:
    • Examen de elección
    • Disponible en el mercado
    • Detecta el producto génico APC truncado
    • Identifica con precisión a los portadores del gen en una familia
  • Secuenciación de genes:
    • La prueba más precisa
    • Dificultades logísticas
    • Reservado para fines de investigación
  • Pruebas de vinculación:
    • Estudia los genes cercanos o en el locus APC
    • Las pruebas requieren 2 miembros de la familia afectados.

Tratamiento

Observación

• Sigmoidoscopia flexible/colonoscopia anual hasta la colectomía
• Se recomienda la esofagogastroduodenoscopia si hay poliposis colónica establecida o para aquellos con poliposis adenomatosa familiar (clásica o atenuada) a la edad de 20–25 años:
  • Parte del programa de vigilancia, ya que el duodeno es la 2da zona más común de afectación en el cáncer relacionado con la poliposis adenomatosa familiar.
  • Se recomienda cada 1–3 años
• Otros estudios:
  • Ultrasonidos periódicos de la tiroides:
    • Por el riesgo ↑ de cáncer de tiroides
    • Iniciar en la adolescencia tardía, repetir cada 2–5 años
  • Evaluación hepática periódica y ultrasonido (cada 3–6 meses) en aquellos con antecedentes familiares de hepatoblastoma desde la infancia hasta los 5 años de edad.
  • TC abdominal:
    • En aquellos con riesgo (e.g., antecedentes familiares presentes) de tumores desmoides o cuando esté clínicamente indicado (e.g., masa palpable)
    • También se realiza con base en el riesgo individual de cáncer pancreático

Tratamiento quirúrgico

• Colectomía profiláctica con o sin proctectomía
• Indicaciones en la poliposis adenomatosa familiar:
  • Electiva
  • Sospecha de cáncer colorrectal
  • Presencia de displasia o neoplasia colónica
  • ↑ Significativo en los pólipos durante la endoscopia de vigilancia
  • Vigilancia inadecuada debido a pólipos pequeños múltiples

Pronóstico

• Causa principal de mortalidad: cáncer colorrectal
• La supervivencia mejora con la colectomía
• El riesgo de desarrollar complicaciones diferentes al cáncer colorrectal aumentan con la edad.

Diagnóstico Diferencial

• Enfermedad de Cowden: trastorno autosómico dominante causado por mutaciones en el gen supresor de tumores PTEN y caracterizado por el desarrollo de múltiples hamartomas benignos. La enfermedad de Cowden es una genodermatosis caracterizada por múltiples hamartomas benignos en cualquier localización, lesiones mucocutáneas y macrocefalia. El tratamiento depende de la localización del hamartoma.
• Cáncer de colon hereditario no polipósico: también conocido como síndrome de Lynch. El cáncer de colon hereditario no polipósico es un trastorno autosómico dominante causado por mutaciones en los genes reparadores de desajustes de ADN que, en última instancia, conduce al desarrollo de cáncer colorrectal en familiares de 1er grado. El tratamiento es con colectomía profiláctica y endoscopia frecuente para la vigilancia.
• Poliposis juvenil: enfermedad autosómica dominante caracterizada por el crecimiento de pólipos hamartomatosos en el colon (tipo juvenil). La poliposis juvenil está comúnmente asociada a mutaciones en los genes SMAD4 y BMPR1A. El diagnóstico se realiza al visualizar > 5 pólipos en la colonoscopia, pólipos juveniles en otras zonas del tracto gastrointestinal o cualquier número de pólipos más antecedentes familiares positivos. El tratamiento incluye la vigilancia, la polipectomía y la colectomía en los casos de neoplasia gastrointestinal sintomática, aumento de pólipos y cáncer colorrectal confirmado.
• Cáncer colorrectal: 2da causa de muerte relacionada con el cáncer en Estados Unidos. El cáncer colorrectal es una enfermedad heterogénea, originada por anomalías genéticas y epigenéticas, con influencia de factores ambientales. Casi todos los casos de cáncer colorrectal son adenocarcinomas. La mayoría de los casos son asintomáticos, por lo que el tamizaje es importante. El diagnóstico se realiza mediante colonoscopia. El tratamiento es principalmente quirúrgico.
• Cáncer de tiroides: neoplasia de las células de la glándula tiroides que puede surgir de las células foliculares de la tiroides o de las células C productoras de calcitonina. El cáncer papilar es el tipo más común asociado a la poliposis adenomatosa familiar. La exposición a la radiación ionizante y la deficiencia de yodo también se consideran factores de riesgo. El diagnóstico se realiza con la medición de la hormona estimulante de la tiroides, ultrasonido y biopsia. El tratamiento es principalmente quirúrgico.