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Mucopolisacaridosis

Las mucopolisacaridosis, un subconjunto de las enfermedades de depósito lisosomal, son un grupo de trastornos hereditarios caracterizados por enzimas ausentes o defectuosas necesarias para descomponer las cadenas de carbohidratos llamadas glucosaminoglucanos. Estos trastornos conducen a la acumulación de glucosaminoglucanos dentro de las células, lo que da como resultado una variedad de problemas de salud. La mayoría de pacientes parecen sanos al nacer, pero la función física y/o mental se deteriora a medida que avanza la acumulación. Con la progresión de la enfermedad, pueden verse afectados múltiples órganos. El diagnóstico se puede realizar midiendo las concentraciones de glucosaminoglucanos en la orina y realizando ensayos enzimáticos para identificar la deficiencia enzimática. El tratamiento depende del trastorno específico, el grado de acumulación y el grado de deformidad.

Última actualización: May 30, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

Las mucopolisacaridosis son un grupo de enfermedades metabólicas genéticas debidas a enzimas ausentes o defectuosas necesarias para descomponer las cadenas de carbohidratos llamadas glucosaminoglucanos.

Etiología y clasificación

Todas las mucopolisacaridosis se heredan y se clasifican según la deficiencia enzimática.

  • Mucopolisacaridosis I:
    • Autosómica recesiva
    • Deficiencia de alfa-L-iduronidasa
  • Mucopolisacaridosis II:
    • También conocida como síndrome de Hunter
    • Ligada al cromosoma X
    • Deficiencia de iduronato sulfatasa
  • Mucopolisacaridosis III:
    • También conocida como síndrome de Sanfilippo
    • Autosómica recesiva
    • Dividida en 4 entidades clínicas sobre la base de distintas deficiencias enzimáticas que se necesitan para descomponer las cadenas de carbohidratos de heparán sulfato:
      • Mucopolisacaridosis IIIA: deficiencia de heparán N-sulfatasa
      • Mucopolisacaridosis IIIB: deficiencia de alfa-N-acetilglucosaminidasa
      • Mucopolisacaridosis IIIC: deficiencia de heparán sulfato acetil coenzima A (acetil-CoA): alfa-glucosaminida acetiltransferasa
      • Mucopolisacaridosis IIID: deficiencia de N-acetilglucosamina 6-sulfatasa
  • Mucopolisacaridosis IV:
    • También conocida como síndrome de Morquio
    • Autosómica recesiva
    • Dividida en 2 entidades clínicas sobre la base de distintas deficiencias enzimáticas que se necesitan para descomponer las cadenas de carbohidratos de queratán sulfato:
      • Mucopolisacaridosis IVA: deficiencia de N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa
      • Mucopolisacaridosis IVB: deficiencia de beta-galactosidasa
  • Mucopolisacaridosis VI:
    • También conocida como síndrome de Maroteaux-Lamy
    • Autosómica recesiva
    • Deficiencia de N-acetilgalactosamina 4-sulfatasa
  • Mucopolisacaridosis VII:
    • También conocida como síndrome de Sly
    • Autosómica recesiva
    • Deficiencia de la enzima beta-glucuronidasa
  • Mucopolisacaridosis IX:
    • Autosómica recesiva
    • Deficiencia de hialuronidasa
  • Nota: la mucopolisacaridosis V y la mucopolisacaridosis VIII ya no son reconocidas como entidades separadas.

Epidemiología

  • Incidencia: 1 de cada 25 000 nacidos vivos
  • Basada en el tipo:
    • Mucopolisacaridosis I severa: 1 en 100 000
    • Mucopolisacaridosis I atenuada: 0,2–1 en 100 000 nacidos vivos
    • Mucopolisacaridosis II: aproximadamente 1 en 100 000 nacidos vivos varones
    • Mucopolisacaridosis III (todos los 4 tipos combinados): 1 en 70 000 nacidos vivos
    • Mucopolisacaridosis IV: 1 en 200 000 nacidos vivos
    • Mucopolisacaridosis VII: 1 en 250 000 nacidos vivos
    • Mucopolisacaridosis IX: extremadamente rara

Fisiopatología

  • Lisosomas:
    • Orgánulos citoplasmáticos que contienen enzimas degradativas encerradas en una membrana
    • Las enzimas degradativas se dirigen a proteínas, ácidos nucleicos, carbohidratos o lípidos específicos.
  • Enfermedades de depósito lisosomal:
    • La deficiencia de estas enzimas degradativas detiene el procesamiento y/o la destrucción de estas moléculas diana.
    • La acumulación molecular en tejidos conduce a la enfermedad.
  • Mucopolisacaridosis:
    • Deficiencia de las enzimas lisosómicas necesarias para metabolizar los glucosaminoglucanos
    • Los glucosaminoglucanos son cadenas largas de carbohidratos hechas de unidades repetidas de disacáridos unidas a un núcleo proteico.
    • Los glucosaminoglucanos están presentes en varios tejidos:
      • Hueso
      • Cartílago
      • Tendones
      • Fluido sinovial
      • Córneas
      • Piel
      • Tejido conectivo
      • Órganos sólidos y luminales
    • Las 4 principales categorías de glucosaminoglucanos incluyen:
      • Ácido hialurónico
      • Heparán sulfato
      • Condroitín sulfato
      • Queratán sulfato
    • Los glucosaminoglucanos y/o metabolitos se acumulan en las células o tejidos conectivos.
      • Se produce daño celular progresivo.
      • La apariencia y las funciones físicas, mentales, orgánicas y sistémicas pueden verse afectadas.

Presentación Clínica

Las personas afectadas generalmente no se ven afectadas al nacer, pero experimentan una progresión de la enfermedad a medida que envejecen. Las características clínicas varían según el tipo de mucopolisacaridosis.

Mucopolisacaridosis I

Resulta en un espectro continuo de enfermedad, que se divide en 3 entidades clínicas según la severidad de la enfermedad (formas menos severas denominadas atenuadas):

  • Síndrome de Hurler (más severo):
    • Retraso en el desarrollo al 1er año de edad
    • Detención del desarrollo entre los 2 y 4 años
    • Con frecuencia, fallecen antes de los 10 años (generalmente por complicaciones cardiopulmonares)
  • Síndrome de Hurler-Scheie (severidad intermedia):
    • Inicio de síntomas entre los 3 y 8 años
    • Esperanza de vida: desde finales de la adolescencia hasta principios de los 20
  • Síndrome de Scheie (menos severo):
    • Inicio de los síntomas entre los 5 y 10 años
    • Pueden vivir hasta la adultez

Características clínicas distintivas (más o menos pronunciadas según la severidad):

  • Problemas neurológicos, psiquiátricos y del desarrollo:
    • Deterioro mental/cognitivo
    • Limitación de lenguaje
    • Pérdida de la audición
    • Compresión medular (paquimeningitis espinal) → debilidad y/o parálisis muscular
    • Pico en el desarrollo (e.g. caminar, oraciones cortas), seguido por disminución
    • Retraso en el crecimiento y baja estatura
  • Mala visión:
    • Opacidad corneal
    • Degeneración de la retina
  • Disostosis múltiple (anormalidades esqueléticas características):
    • Columna vertebral comprimida
    • Anomalías óseas/articulares
    • Restricciones y contracturas articulares (dolorosas y progresivas)
    • Síndrome del túnel carpiano
  • Rasgos faciales distintivos:
    • Rasgos gruesos
    • Cara media plana
    • Puente nasal deprimido
    • Frente prominente
    • Mandíbulas pequeñas
    • Dientes muy espaciados
    • Dientes en forma de clavija
    • Macroglosia (lengua grande)
  • Visceromegalia:
    • Hígado
    • Bazo
  • Enfermedad cardiovascular:
    • Cardiomegalia
    • Valvulopatía
    • Miocardiopatía
    • Insuficiencia cardíaca
  • Enfermedad obstructiva de la vía aérea:
    • Moco espeso
    • Amígdalas agrandadas y cartílago traqueal anormal → puede conducir a obstrucción progresiva de la vía aérea
    • Respiración ruidosa
    • Infecciones respiratorias frecuentes
  • Tendencia a desarrollar hernias abdominales e inguinales

Mucopolisacaridosis II

  • Los casos atenuados son menos severos, pero no se designan como entidades distintas.
  • Atributo ligado al cromosoma X → primariamente, una enfermedad en varones
  • Progresión de la enfermedad:
    • Inicio de los síntomas entre los 2 y 4 años
    • Con frecuencia, fallecen antes de los 15 años (generalmente, por complicaciones cardiopulmonares)
    • Los pacientes con casos atenuados pueden vivir hasta los 50.
  • Características clínicas similares a las de mucopolisacaridosis I, pero presentación más leve, incluyendo:
    • Deterioro neurocognitivo
    • Facies anormal
    • Hepatoesplenomegalia
    • Cardiomegalia
    • Disostosis múltiples con enanismo
  • Características distintivas:
    • Ausencia de opacidad corneal
    • Tendencias de comportamiento agresivo
    • Hidrocefalia comunicante
    • Diarrea crónica
    • Lesiones blancas en extremidades y tronco

Mucopolisacaridosis III

  • Progresión de la enfermedad:
    • Inicio de los síntomas después del 1er año de vida
    • Disminución marcada en el aprendizaje entre las edades de los 2 y 6 años
    • Esperanza de vida variable, desde finales de la adolescencia hasta principios de los 30
  • Existen pocas diferencias clínicas entre las 4 entidades clínicas.
  • Características clínicas similares a las de mucopolisacaridosis I
  • Características distintivas: síntomas neurológicos severos
    • Demencia progresiva
    • Comportamiento agresivo
    • Hiperactividad
    • Convulsiones
    • Sordera
    • Pérdida de la visión
    • Insomnio
    • Inestabilidad progresiva en los pies
    • Incapaz de caminar a la edad de los 10 años
Rasgos dismórficos en mps

Características clínicas de la mucopolisacaridosis IIIA:
Se muestran dismorfismo facial (rasgos faciales toscos, puente nasal levemente deprimido, cejas prominentes, orejas de implantación baja, maloclusión, mejillas grandes, cabello áspero y seco, y cuello corto) y síntomas esqueléticos (genu valgo, pies en varo y manos fornidas).

Imagen: «Dysmorphic features of our patient” por Department of Paediatrics, Medical University of Lublin, Racławickie 1, 20-059, Lublin, Poland. Licencia: CC BY 4.0

Mucopolisacaridosis IV

  • Progresión de la enfermedad:
    • Inicio de los síntomas entre las edades de 1 y 3 años
    • Esperanza de vida de 20 o 30 años, a menos que esté presente la forma severa
  • Características clínicas similares a las de la mucopolisacaridosis I
  • Las presentaciones son similares en ambos tipos, pero parecen más severas en la mucopolisacaridosis IVA.
  • Características distintivas:
    • Cambios esqueléticos progresivos, particularmente en las costillas y el tórax
      • Tórax en forma de campana
      • Aplanamiento o curvatura de la columna (cifoescoliosis)
      • Acortamiento de huesos largos
      • Displasia de caderas, rodillas, tobillos y muñecas
      • Hipoplasia odontoidea (malformación cérvico-occipital que puede ser fatal)
    • Compresión de nervio espinal y raíz nerviosa
    • La inteligencia es normal (a menos que haya hidrocefalia).

Mucopolisacaridosis VI

  • Progresión de la enfermedad:
    • Crecimiento y desarrollo normal hasta los 8 años
    • Desarrollo con acortamiento del tronco, postura encorvada y restricción articular a la edad de 10 años
    • Esperanza de vida variable: adolescencia tardía y los 20
  • Características clínicas similares a las de mucopolisacaridosis I, pero comúnmente con un desarrollo intelectual normal
  • Características distintivas:
    • Las complicaciones neurológicas incluyen:
      • Córneas nubladas
      • Sordera
      • Engrosamiento de la duramadre → compresión de raíz nerviosa → dolor
    • Acortamiento del tronco
    • Postura encorvada (columna curvada hacia adelante)
    • Restricción articular
    • Trastornos de las válvulas cardíacas
    • Hipertensión pulmonar
Mucopolisacaridosis vi

Mucopolisacaridosis VI de progresión rápida en un paciente de 16 años:
La cara muestra una facies tosca, con protuberancia frontal, lengua agrandada, labios gruesos, dentición anormal e hiperplasia gingival.

Imagen: “Rapidly progressing 16-year old MPS VI patient” por Reference Center for Inherited Metabolic Diseases, Necker-Enfants Malades Hospital, Paris, France. Licencia: CC BY 2.0

Mucopolisacaridosis VII

  • Progresión de la enfermedad:
    • La forma severa causa hidropesía fetal:
      • Retención generalizada de líquidos
      • Conduce a la muerte infantil
    • La mayoría de los niños se ven afectados con menor severidad:
      • Deterioro intelectual leve a moderado a la edad de 3 años
      • Esperanza de vida hasta la adolescencia o los 20
  • Características clínicas similares a las de la mucopolisacaridosis I
  • Características distintivas:
    • Anomalías esqueléticas y del tejido blando
    • Susceptibilidad a neumonía
    • Hidrocefalia comunicante

Mucopolisacaridosis IX

  • Masas nodulares de tejido blando ubicadas alrededor de las articulaciones
  • Episodios de inflamación dolorosa de las masas articulares
  • Cambios faciales leves
  • Baja estatura (como se ve en otros trastornos de mucopolisacaridosis)
  • Movimiento articular normal
  • Inteligencia normal

Diagnóstico

Antecedentes clínicos y examen físico:

  • Antecedentes familiares
  • Reconocimiento de deformidades típicas en lactantes y niños pequeños

Análisis de laboratorio:

  • Concentraciones de glucosaminoglucanos en orina
  • Ensayos enzimáticos para confirmar la deficiencia enzimática específica:
    • Pruebas de suero en casos sospechosos en la infancia o la primera infancia
    • El diagnóstico prenatal se puede realizar con el uso de amniocentesis y toma de muestra de vellosidades coriónicas.
  • Pruebas genéticas
  • Nota: el tamizaje neonatal en EE. UU. solo se realiza para la mucopolisacaridosis I; el tamizaje no está disponible para otras formas de mucopolisacaridosis.

Tratamiento

No hay cura para la mucopolisacaridosis. La atención médica tiene como objetivo tratar las afecciones sistémicas y mejorar la calidad de vida.

  • Asesoramiento genético para padres que tienen antecedentes familiares de mucopolisacaridosis para determinar si son portadores de una mutación genética causal
  • Fisioterapia para retrasar problemas articulares y mejorar la movilidad
  • Cirugía:
    • Para corregir trastornos obstructivos de la vía aérea y apnea del sueño
      • Remoción de amígdalas y adenoides
      • Colocación de un tubo endotraqueal/traqueostomía
    • Corrección de hernias
    • Drenaje de LCR
    • Descompresión de nervios/raíces nerviosas
    • Trasplante de córnea.
  • Terapias de reemplazo enzimático:
    • Actualmente en uso para:
      • Mucopolisacaridosis I (laronidasa)
      • Mucopolisacaridosis II (idursulfasa)
      • Mucopolisacaridosis IVA (elosulfasa alfa)
      • Mucopolisacaridosis VI (galsulfasa)
      • Mucopolisacaridosis VII (vestronidasa alfa)
      • El reemplazo enzimático para otros tipos está en desarrollo.
    • La terapia ha demostrado ser útil para reducir:
      • Síntomas no neurológicos
      • Dolor
  • Trasplante de médula ósea y trasplante de sangre de cordón umbilical:
    • Éxito limitado en el tratamiento de las mucopolisacaridosis
    • Los procedimientos de alto riesgo generalmente se realizan solo después de una evaluación exhaustiva y asesoramiento a los padres

Diagnóstico Diferencial

  • Mucolipidosis: enfermedad de depósito lisosomal con depósito excesivo de lípidos. Los niños con mucolipidosis pueden compartir algunas características clínicas asociadas con las mucopolisacaridosis (características faciales, anomalías óseas/estructurales, anomalías cerebrales). El diagnóstico se realiza con pruebas de laboratorio para demostrar la deficiencia enzimática. El tratamiento es de soporte.
  • Enfermedad de Gaucher: trastorno de depósito lisosomal más común; resulta de la deficiencia de glucocerebrosidasa. Los 3 tipos tienen diferentes presentaciones y severidad. Estas presentaciones pueden incluir hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, tendencia a la equimosis, fracturas óseas y deterioro neurológico progresivo. El diagnóstico se realiza con análisis de ADN o enzimas. El tratamiento depende del tipo e incluye reemplazo enzimático, inhibidores de la glucosilceramida sintasa, esplenectomía y trasplante de médula ósea o de células madre.
  • Enfermedad de Tay-Sachs: trastorno de depósito lisosomal resultante de la deficiencia de hexosaminidasa A. Los 3 tipos tienen inicios variables. Los pacientes pueden presentar manchas maculares de color rojo cereza, ceguera, sordera, deterioro cognitivo y motor, disfagia, disartria, espasticidad, ataxia y convulsiones. El diagnóstico se realiza con pruebas de actividad enzimática y análisis molecular. El tratamiento es de soporte.
  • Enfermedad de Niemann-Pick: raro trastorno hereditario de depósito lisosomal que se clasifica según la mutación genética. Los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick resultan en una deficiencia de la enzima esfingomielinasa ácida. Las manifestaciones clínicas pueden incluir retraso en el crecimiento, hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, enfermedad pulmonar intersticial, deterioro cognitivo y motor y manchas maculares de color rojo cereza. El diagnóstico se puede confirmar mediante la medición de la actividad o de los biomarcadores de esfingomielinasa, pruebas genéticas o biopsia. El tratamiento es de soporte.

Referencias

  1. Mucopolysaccharidoses Face Sheet. (n.d.). National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Retrieved May 22, 2021, from https://web.archive.org/web/20160818205908/http://www.ninds.nih.gov/disorders/mucopolysaccharidoses/detail_mucopolysaccharidoses.htm
  2. Sihoun, H. (2021). Mucopolysaccharidoses: clinical features and diagnosis. Retrieved May 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/mucopolysaccharidoses-clinical-features-and-diagnosis
  3. Sihoun, H. (2021). Mucopolysaccharidoses: treatment. Retrieved May 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/mucopolysaccharidoses-treatment
  4. Sihoun, H. (2021). Mucopolysaccharidoses: complications. Retrieved May 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/mucopolysaccharidoses-complications

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