Las purinas y las pirimidinas son compuestos aromáticos heterocíclicos que, junto con los grupos azúcar y fosfato, forman los componentes importantes de los nucleótidos. Las purinas incluyen adenina y guanina, mientras que las pirimidinas incluyen timina (en el ADN), uracilo (en el ARN) y citosina. La síntesis de nucleótidos de purina sigue una serie de reacciones que utilizan donantes de carbono, aminoácidos (e.g., glutamina, aspartato) y bicarbonato. La vía de novo genera inosina monofosfato (IMP), que es el precursor de adenosina monofosfato (AMP) y guanosina monofosfato (GMP). La síntesis de purinas se regula en los 1ros 2 pasos. La síntesis de nucleótidos de pirimidina también sigue diferentes reacciones, produciendo uridina monofosfato (UMP), que se convierte en uridina trifosfato (UTP) y citidina trifosfato (CTP, por sus siglas en inglés). Para la timina, una parte de los desoxirribonucleótidos, se requiere ribonucleósido reductasa para reducir el resto de ribosa. La degradación de los nucleótidos da como resultado la producción de xantina y luego de ácido úrico en purinas, mientras que las pirimidinas producen los aminoácidos, β-alanina y β-aminobutirato.
Un enlace beta-N-glucosídico une el 1er carbono del azúcar pentosa y N9 de una purina o N1 de una pirimidina (e.g., adenosina, guanosina, citidina, timidina, uridina, inosina).
Nucleótidos: 3 componentes principales:
Base nitrogenada
Azúcar de pentosa
Grupos de fosfato (número variable)
Estas moléculas forman el esqueleto del ADN (e.g., adenosina monofosfato, guanosina monofosfato, citidina monofosfato)
> 1 grupo fosfato:
La esterificación de los grupos fosfato forma los correspondientes nucleósidos difosfatos y trifosfatos (e.g., adenosina trifosfato (ATP), adenosina difosfato (ADP)).
Ácido nucleico:
Polímero de nucleótidos (e.g., ácido ribonucleico (ARN)).
Actúan como cosustratos y coenzimas en reacciones bioquímicas
Participan en las vías de señalización celular y también actúan como segundos mensajeros intracelulares
Proporcionan energía química en forma de nucleósidos trifosfatos como el ATP (energía en reacciones como la síntesis de aminoácidos, proteínas y membranas celulares)
Síntesis de Purinas
Construcción de la estructura (síntesis de novo)
Los nucleótidos se forman a partir de moléculas simples: aminoácidos (e.g., glutamina), donantes de carbono (e.g., tetrahidrofolato de formilo) y bicarbonato.
La síntesis de nucleótidos de purina es un proceso de reacción múltiple que comienza con la conversión de ribosa-5-fosfato en 5-fosforribosil-1-pirofosfato.
El sitio principal de síntesis es el hígado (intracitoplasmático).
Fuentes atómicas para la síntesis de purinas THF: tetrahidrofolato
Imagen por Lecturio.
Paso 1
Síntesis de 5-fosforribosil-1-pirofosfato
El 5-fosforribosil-1-pirofosfato es el sustrato para la síntesis de purinas.
La ribosa-5-fosfato se convierte en 5-fosforribosil-1-pirofosfato, con fosfatos provenientes del ATP (reacción que produce AMP).
Correlación clínica: hiperactividad del 5-fosforribosil-1-pirofosfato: trastorno ligado al cromosoma X asociado con la sobreproducción de nucleótidos, que se manifiesta con ↑ ácido úrico y anomalías del neurodesarrollo
Síntesis de fosforribosil pirofosfato (PRPP): La ribosa-5-fosfato (R5P) se convierte en PRPP. Los fosfatos provienen del ATP y se produce AMP. La enzima para la conversión es la PRPP sintetasa.
El grupo pirofosfato de 5-fosforribosil-1-pirofosfato se libera en esta reacción.
Reacción limitante
Enzima: amidofosforribosiltransferasa
La enzima es inhibida por:
AMP
Guanosina monofosfato (GMP)
Inosina monofosfato (IMP)
Paso 3
Conversión de 5-fosforribosilamina en ribonucleótido de glicinamida
Los pasos posteriores son adiciones para formar un anillo de 5 o 6 componentes.
Se agrega glicina a la 5-fosforribosilamina para formar ribonucleótido de glicinamida.
La glicina aporta el C4, C5 y N7.
Enzima: ribonucleótido de glicinamida sintetasa/fosforribosilamina glicina ligasa
Paso 4
Formilación del ribonucleótido de glicinamidaa ribonucleótido de formilglicinamida
El formiltetrahidrofolato formila el grupo amino del ribonucleótido de glicinamida para formar ribonucleótido de formilglicinamida, aportando el C8 de la purina.
Enzima: ribonucleótido de glicinamida transformilasa/fosforribosil glicinamida formiltransferasa
Paso 5
Conversión del ribonucleótido de formilglicinamidaa ribonucleótido de formilglicinamidina
En esta reacción dependiente de adenosina trifosfato (ATP), la glutamina dona el N3, formando ribonucleótido de formilglicinamidina.
Enzima: ribonucleótido de formilglicinamidina sintetasa/fosforribosil formil glicinamida sintasa
Paso 6
Formación del anillo de purina imidazol
Esta es una reacción dependiente de ATP que conduce a la formación y cierre del anillo de purina.
El ribonucleótido de 5-aminoimidazol se forma a partir de esta reacción.
Enzima: ribonucleótido de 5-aminoimidazol sintetasa/fosforribosil formil glicinamida cicloligasa
Paso 7
Carboxilación del ribonucleótido de 5-aminoimidazol
Esta es una carboxilación dependiente de ATP del ribonucleótido de 5-aminoimidazol a ribonucleótido de carboxiaminoimidazol, en presencia de bicarbonato
El C6 de la purina lo aporta el bicarbonato.
Enzima: ribonucleótido de 5-aminoimidazol carboxilasa
Paso 8
Formación del ribonucleótido de 5-aminoimidazol-4-(N-succinilcarboxamida)
La adición de aspartato forma un enlace amida con C6 para formar ribonucleótido de 5-aminoimidazol-4.
El N1 de la purina es aportado por el aspartato.
Enzima: ribonucleótido de 5-aminoimidazol-4- sintetasa
Paso 9
Eliminación de fumarato
El ribonucleótido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida se forma por la escisión del grupo fumarato.
Formilación para formar el ribonucleótido de 5-formaminoimidazol-4-carboxamida
La formilación ocurre por reacción entre el grupo amino del 5-aminoimidazol-4-carboxamida y N10-formil tetrahidrofolato para formar ribonucleótido de 5-formaminoimidazol-4-carboxamida.
El C2 del anillo de purina lo aporta el tetrahidrofolato de N10-formilo.
La inosina monofosfato se forma por el cierre enzimático del anillo mayor del ribonucleótido de 5-formaminoimidazol-4-carboxamida con liberación de agua.
La inosina monofosfato es el precursor de AMP y GMP.
Enzima: IMP ciclohidrolasa
Tabla: Resumen de la síntesis de novo de purinas
Paso
Reacción
Átomo añadido
Enzima
Producto
1
Ribosa-5-fosfato → PRPP
Fosfatos (del ATP)
PRPP sintetasa
PRPP
2
PRPP + glutamina → 5-fosforribosilamina
N9 (de la glutamina)
Amidofosforribosiltransferasa
PRA
3
Conversión de PRA a GAR
C4, C5, N7 (de la glicina)
GAR sintetasa
GAR
4
Formilación de GAR a FGAR
C8 (del THF de formilo)
GAR transformilasa
FGAR
5
Conversión de FGAR a FGAM
N3 (de la glutamina)
FGAM sintetasa
FGAM
6
Cierre del anillo, formando AIR
AIR sintetasa
AIR
7
Carboxilación del AIR
C6 (del bicarbonato)
AIR carboxilasa
AICAR
8
Formación de SAICAR
N1 (del aspartato)
SAICAR sintetasa
SAICAR
9
Eliminación de fumarato, formación de AICAR
Adenilosuccinato liasa
AICAR
10
FAICAR formado
C2 (del THF de formilo)
AICAR transformilasa
FAICAR
11
IMP formado
IMP ciclohidrolasa
IMP
AICAR: ribonucleótido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida (por sus siglas en inglés)
AIR: ribonucleótido de 5-aminoimidazol (por sus siglas en inglés)
FGAM: ribonucleótido de formilglicinamidina (por sus siglas en inglés)
FGAR: ribonucleótido de formilglicinamida (por sus siglas en inglés)
GAR: ribonucleótido de glicinamida (por sus siglas en inglés)
IMP: inosina monofosfato
PRPP: pirofosfato de fosforribosil (por sus siglas en inglés)
PRA: 5-fosforribosilamina
SAICAR: ribonucleótido de 5-aminoimidazol-4-(N-succinilcarboxamida) (por sus siglas en inglés)
THF: tetrahidrofolato
Papel del folato
El ácido fólico se compone de ácido p-aminobenzoico, glutamina y pteridina y está disponible para su uso en su forma activa: ácido tetrahidrofólico.
La falta de folato conduce a una disminución de la síntesis de nucleótidos.
2 consecuencias importantes de la deficiencia de ácido fólico son la anemia megaloblástica y la espina bífida en los recién nacidos (debido a la deficiencia materna de folato).
La inosina monofosfato se convierte en adenina y guanina como AMP y GMP. Formado a partir de GMP, la guanosina trifosfato (GTP) proporciona la energía para convertir IMP en AMP.
Síntesis de guanosina monofosfato
Paso 1: deshidrogenación del IMP
La deshidrogenación del IMP forma xantosina monofosfato (XMP).
Se liberan iones H+ (y son aceptados por el NAD+).
Enzima: IMP deshidrogenasa
Paso 2: amidación de XMP
Se produce la amidación de XMP (amida de glutamina) y la hidrólisis de ATP, lo que produce GMP.
Enzima: GMP sintetasa
Correlación clínica:
El micofenolato, un inmunosupresor, inhibe la IMP deshidrogenasa, reduciendo la proliferación de células inmunitarias.
Conversión de IMP a GMP y luego a GTP: NAD+: nicotinamida adenina dinucleótido (oxidado) NADH: nicotinamida adenina dinucleótido (reducido) NDPK: nucleósido difosfato quinasa (por sus siglas en inglés) PPi: pirofosfato
Imagen por Lecturio.
Síntesis de AMP
Paso 1: donación del grupo amino por aspartato
El grupo amino del aspartato (enlaces a IMP) + hidrólisis de GTP → adenilosuccinato
Enzima: adenilosuccinato sintetasa
Paso 2: eliminación de fumarato para formar AMP
El adenilosuccinato se convierte enzimáticamente en AMP mediante la eliminación del fumarato.
Enzima: adenilosuccinasa/adenilosuccinato liasa
Conversión de IMP a AMP y luego a ATP: NDPK: nucleósido difosfato quinasa (por sus siglas en inglés) Pi: fosfato inorgánico
Imagen por Lecturio.
Regulación de la síntesis
La síntesis de IMP, ATP y GTP está regulada para controlar la cantidad de nucleótidos de purina producidos.
La enzima 5-fosforribosil-1-pirofosfato sintetasa (paso 1) es inhibida por ADP y GDP.
La enzima amidofosforribosiltransferasa (paso 2) es inhibida por:
AMP
GMP
IMP
La enzima adenilosuccinato sintetasa (síntesis de AMP) es inhibida por el AMP.
La enzima IMP deshidrogenasa (en la síntesis de GMP) es inhibida por el GMP.
Los factores externos que afectan la síntesis de purinas incluyen análogos de purinas:
Tiopurinas (inhiben la síntesis de novo de purinas)
6-Mercaptopurina: agente antineoplásico e inmunosupresor
6-Tioguanina
Azatioprina (inmunosupresor): se somete a una reducción no enzimática a 6-mercaptopurina
Correlación clínica: síndrome de Lesch-Nyhan: trastorno recesivo ligado al cromosoma X causado por un defecto en la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (incapaz de reciclar las bases de purina → ↑ ácido úrico)
La vía de reciclaje que reutiliza nucleótidos para su utilización
Imagen por Lecturio.
Importancia
En tejidos como los eritrocitos y el cerebro, la vía de reciclaje es importante debido a la ausencia de síntesis de purinas de novo.
La vía economiza el gasto de energía intracelular.
Catabolismo de Nucleótidos de Purina
El ácido nucleico (ARN/ADN) se descompone en nucleótidos mediante nucleasas. Para degradar los nucleótidos de purina, primero se eliminan el fosfato y la ribosa, y otras reacciones conducen a la xantina y luego al ácido úrico.
Guanosina monofosfato
Conversión de nucleótido a nucleósido (GMP a guanosina) por la enzima nucleotidasa, lo que resulta en la eliminación de fosfato
La guanosina se descompone aún más:
La reacción conduce a guanina y ribosa-1-fosfato.
Enzima: purina nucleósido fosforilasa
La desaminación de la guanina conduce a la formación de xantina.
Degradación de guanina
Imagen por Lecturio.
AMP
La conversión de ácidos nucleicos (ARN/ADN a AMP a bases) puede tener diferentes vías, utilizando diferentes desaminasas.
1era vía:
AMP → adenosina: catalizada por la enzima purina nucleotidasa, con eliminación del fosfato
La adenosina se convierte en inosina por la adenosina desaminasa
La inosina es degradada por la purina nucleósido fosforilasa a hipoxantina y ribosa-1-fosfato.
La hipoxantina es oxidada a xantina por la xantina oxidasa.
2da vía:
AMP → ácido inosínico o IMP: catalizada por la AMP desaminasa
El IMP se convierte en inosina por la nucleotidasa.
La inosina es degradada por la purina nucleósido fosforilasa a hipoxantina y ribosa-1-fosfato.
La hipoxantina es oxidada a xantina por la xantina oxidasa.
Correlación clínica:
Deficiencia de adenosina desaminasa: conduce a ↑ desoxi-ATP, desoxi-GTP (tóxico para las células inmunitarias como los linfocitos T)
Deficiencia de purina nucleósido fosforilasa:conduce a ↑ desoxi-ATP, desoxi-GTP (tóxico para las células inmunitarias como los linfocitos T) y también se asocia con retraso en el desarrollo
Degradación de la adenina
Imagen por Lecturio.
Xantina
Tanto la adenosina como la guanosina se convierten en xantina.
Adenosina → inosina → hipoxantina → xantina
Guanosina → guanina → xantina
Xantina oxidasa:
Cataliza la reacción de hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico
El producto final, el ácido úrico, se excreta en la orina.
Correlación clínica: el alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa, se utiliza para el tratamiento de la gota.
Degradación de guanina e hipoxantina en ácido úrico
La base de pirimidina se sintetiza primero y luego se incorpora al nucleótido (el anillo se completa antes de unirse a la ribosa-5-fosfato).
Fuentes de los átomos de carbono y nitrógeno de la pirimidina:
La glutamina y el bicarbonato aportan N3 y C2, respectivamente, que se combinan para formar carbamoil fosfato.
El aspartato aporta N1, C6, C5 y C4
Fuentes de los átomos de carbono y nitrógeno en la síntesis de pirimidinas
Imagen por Lecturio.
Paso 1
Síntesis de carbamoil fosfato
Esta reacción ocurre en el citoplasma.
El nitrógeno de la glutamina y el carbono del bicarbonato reaccionan para formar carbamoil fosfato.
Enzima: carbamoil fosfato sintetasa II
Paso 2
Síntesis de carbamoil aspartato
Reacción limitante
El carbamoil fosfato reacciona con el aspartato para producir carbamoil aspartato.
Los átomos C2 y N3 derivan del carbamoil fosfato.
Enzima: aspartil transcarbamoilasa
Activada por ATP
Inhibida por citidina trifosfato (CTP)
Reacción limitante de la síntesis de pirimidinas: La reacción convierte al carbamoil fosfato en carbamoil aspartato, catalizada por la aspartil transcarbamoilasa (ATCase, por sus siglas en inglés). Las reacciones posteriores finalmente conducen al producto final, la citidina trifosfato (CTP). La aspartil transcarbamoilasa es activada por ATP e inhibida por CTP.
Imagen por Lecturio.
Paso 3
Formación del anillo de pirimidina
Se elimina una molécula de agua y el carbamoil aspartato se convierte en un compuesto en forma de anillo (dihidroorotato).
Enzima: dihidroorotasa
Paso 4
Oxidación del dihidroorotato
La eliminación de átomos de hidrógeno (deshidrogenación) de las posiciones C5 y C6 produce ácido orótico.
Enzima: dihidroorotato deshidrogenasa
Coenzima: NAD
Paso 5
Formación de orotidina-5-monofosfato (OMP)
Ácido orótico + ribosa-5-fosfato → orotidina monofosfato o ácido orotidílico
El 5-fosforribosil-1-pirofosfato es el donante de ribosa-5-fosfato.
Enzima: orotato fosforribosiltransferasa
Paso 6
Descarboxilación para formar monofosfato de uridina (UMP)
La orotidina monofosfato sufre una descarboxilación.
La uridina monofosfato (UMP) se produce por la eliminación de C1 en forma de CO2, lo que convierte a la uridina en la primera pirimidina que se sintetiza.
Enzima: OMP descarboxilasa
Los pasos posteriores forman los trifosfatos: uridina trifosfato (UTP) y citidina trifosfato (CTP).
Nota: las últimas 2 enzimas de esta vía, la orotato fosforribosiltransferasa y la OMP descarboxilasa, se encuentran en el mismo polipéptido, UMP sintasa. La UMP sintasa cataliza la conversión del ácido orótico en UMP.
Tabla: Resumen de la síntesis de novo de pirimidinas
Paso
Enzima
Producto
1
Carbamoil fosfato sintetasa II
Carbamoil fosfato
2
Aspartil transcarbamoilasa*
Carbamoil aspartato
3
Dihidroorotasa
Ácido dihidroorótico
4
Dihidroorotato deshidrogenasa
Ácido orótico
5
Orotato fosforribosiltransferasa
OMP
6
OMP descarboxilasa
Uridina monofosfato
*cataliza la reacción limitante
OMP: orotidina-5-monofosfato
Resumen de la síntesis de pirimidinas, enzimas: 1. CPS II: carbamoil fosfato sintetasa II 2. ATCase: aspartil transcarbamoilasa (por sus siglas en inglés) 3. Dihidroorotasa 4. Dihidroorotato (DHO) deshidrogenasa 5. Orotato fosforribosiltransferasa 6. Orotidina-5-monofosfato (OMP) descarboxilasa
Imagen por Lecturio.
Síntesis de la uridina trifosfato y la citidina trifosfato
El UTP y el CTP se utilizan en la síntesis de ARN.
UTP:
Paso 1:
La fosforilación de UMP por el ATP produce uridina difosfato (UDP)
Las células animales descomponen los nucleótidos de pirimidinas en bases nitrogenadas, y el uracilo y la timina resultantes se degradan (a través de reducción) en el hígado.
Al igual que en los nucleótidos de purinas, las nucleasas degradan el ácido nucleico (ARN/ADN) en nucleótidos.
La citosina esdegradada a uracilo por la eliminación de un grupo amino.
Luego, tanto el uracilo como la timina se reducen a dihidrouracilo y dihidrotimina, respectivamente, que reaccionan hasta los productos finales:
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