Fibrosis Quística

Epidemiología

• Sinónimos: mucoviscidosis, fibrosa cística
• La incidencia difiere significativamente entre etnias:
  • Caucásicos: 1 de cada 3000–4000 nacidos vivos
  • Latinoamericanos: 1 de cada 4000–10 000 nacidos vivos
  • Afroamericanos: 1 de cada 15 000–20 000 nacidos vivos
  • Asiáticos americanos: 1 de cada 30 000 nacidos vivos
• Enfermedad autosómica recesiva más frecuente en la población blanca
• Incidencia en Estados Unidos: 1 de cada 3400 nacidos vivos
• El tamizaje de la fibrosis quística (FQ) forma parte del cribado neonatal en muchos países con una alta prevalencia de la enfermedad.
• Más del 75% de las personas con FQ son diagnosticadas antes de los 2 años de edad.

Etiología y Fisiopatología

Etiología

• Herencia autosómica recesiva
• Se han identificado más de 1 500 mutaciones causantes.
• Las mutaciones se observan en el cromosoma 7, que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR).
• Más de 2000 mutaciones en el gen CFTR pueden causar la enfermedad.
• La mutación más común en Europa Central y Norteamérica es la mutación delta F508 en el cromosoma 7. Esta deleción provoca la pérdida de fenilalanina en la posición 508.

• El tipo de mutación es crucial para determinar la gravedad de la enfermedad.
  Hay 5 clases distintas:
  1. Clase I: Sin expresión génica de CFTR; el ARN mensajero (ARNm) se termina, por lo que no se produce proteína CFTR.
  2. Clase II: El canal CFTR puede expresarse, pero existe un defecto en el procesamiento postraduccional. La proteína inestable es degradada por los proteasomas y así no puede incorporarse a la membrana (aplica a la mutación delta F508).
  3. Clase III: El canal se expresa y se incorpora, pero no puede abrirse debido a una mutación de la compuerta (por lo que no hay flujo de cloruro).
  4. Clase IV: La proteína se produce y localiza en la membrana pero el canal no se abre correctamente. (conductancia de cloruro defectuosa reduciendo el flujo de iones y la duración de la apertura).
  5. Clase V: cambio en la estabilidad del ARNm que produce una proteína CFTR menos funcional. En algunos casos, la inestabilidad está en la proteína CFTR (y se clasifica como clase VI).
• Las mutaciones de clase I, II y III dan lugar a una enfermedad más clásica y grave.
• El CFTR codifica un importante componente del canal de cloruro activado por el adenosín trifosfato (ATP por sus siglas en inglés) en las membranas celulares.
  • Suele encontrarse en las células epiteliales de todo el cuerpo (e.g., epitelios gastrointestinales y respiratorios, glándulas sudoríparas, páncreas exocrino, glándulas exocrinas de los órganos reproductores)

Fisiopatología

• CFTR mutado → canal de cloruro ausente o disfuncional → transporte disfuncional de cloruro → transporte secundario anormal de sodio y agua
• En las glándulas sudoríparas: incapacidad para reabsorber el cloruro del lumen → reabsorción reducida de sodio y agua → sudor con niveles elevados de cloruro de sodio + pérdida excesiva de sal.
• En el resto de glándulas exocrinas: incapacidad de secretar cloruro al lumen → acumulación de cloruro intracelular → aumento de la reabsorción de sodio y agua → formación de moco hiperviscoso → acumulación de secreciones → obstrucción de pequeños conductos → inflamación crónica → daños en múltiples órganos

Impacto en los sistemas de órganos

• Pulmones:
  • Depuración mucociliar ineficaz; obstrucción de los alvéolos/bronquiolos con un mayor riesgo de infección
  • Destrucción del pulmón y reformación en un patrón de parénquima en forma de panal debido a inflamación crónica
• Páncreas:
  • Bloqueo de las salidas de secreción de las glándulas exocrinas
  • Mutación fibrótica y quística
  • Pérdida de la función exocrina
• Vesícula biliar:
  • Obstrucción del drenaje biliar
  • Desarrollo de cirrosis biliar
• Intestinos:
  • Estreñimiento

Presentación Clínica

Sistema respiratorio

• Infecciones sinusales crónicas/recurrentes, pólipos nasales
• Infecciones pulmonares recurrentes, especialmente por Pseudomonas aeruginosa
  • El aumento de la insuficiencia pulmonar provoca disnea de esfuerzo, anoxia y bronquiectasias
  • Dedos y uñas en palillo de tambor
  • Entre el 10%–50% de los pacientes desarrollan poliposis nasal y pansinusitis crónica
  • Sibilancias espiratorias y tórax en barril

Sistema gastrointestinal

Sistema reproductivo

• Hombres
  • Infertilidad y retraso en el desarrollo sexual secundario debido a:
    • Azoospermia obstructiva por aplasia/atresia bilateral del conducto deferente
    • Testículo no descendido; 15 veces más probable que en la población general
• Mujeres
  • Reducción de la fertilidad debido a:
    • Moco cervical viscoso
    • Amenorrea

Sistema urinario

• Nefrolitiasis
• Incontinencia de esfuerzo (tos frecuente)

Mnemotecnia

Para recordar las características clínicas más comunes de la fibrosis quística, recuerde el acrónimo «CF PANCREAS» (en inglés):

• C – Chronic cough (tos crónica)
• F – Failure to thrive (retraso en el desarrollo)
• P – Pancreatic insufficiency (exocrine) (insuficiencia pancreática exocrina)
• A – Alkalosis and hypotonic dehydration (alcalosis y deshidratación hipotónica )
• N – Nasal polyps, neonatal dehydration (pólipos nasales, deshidratación neonatal)
• C – Clubbing of fingers (Hippocratic fingers and nails) (dedos y uñas en palillo de tambor)
• R – Rectal prolapse (prolapso rectal)
• E – Electrolyte elevation (sweat) (elevación de electrolitos (sudor))
• A – Atresia, absence of vas deferens (atresia, ausencia de conductos deferentes)
• S – Sputum with Staphylococcus aureus or Pseudomonas (esputo con Staphylococcus aureus o Pseudomonas)

Complicaciones

Diagnóstico

Tamizaje en recién nacidos

• La prueba de la FQ forma parte del tamizaje neonatal en la mayoría de los países con alta prevalencia (América del Norte, Australia, muchos países europeos).
• Implica múltiples pasos de pruebas en sangre seca
• Medición del tripsinógeno inmunorreactivo, si es positivo → análisis de la mutación del CFTR
• Si los resultados indican FQ, el siguiente paso es una prueba de cloruro en el sudor cuando el bebé tenga al menos 2 semanas de edad y pese más de 2 kg.

Prueba de cloruro en el sudor: estándar de oro para el diagnóstico

• Iontoforesis con pilocarpina para determinar la concentración de cloruro en el sudor
• ≥ 60 mmol/L en 2 pruebas: diagnóstico de FQ

Estudios posteriores

Si el diagnóstico sigue sin estar claro, se pueden realizar más pruebas.

Diferencia de potencial nasal:

• Prueba especializada solo en los centros de FQ; evalúa además la disfunción del CFTR
• Los electrodos se colocan en la cavidad nasal, que luego se baña en una serie de soluciones con diferentes sales diseñadas para cambiar el flujo de iones a través de la membrana de forma predecible.
• Los pacientes con FQ tienen una diferencia basal más negativa y reaccionan de manera diferente a las otras sales debido al transporte defectuoso de cloruro.

Mediciones de corriente intestinal:

• Puede realizarse en pacientes de todas las edades, incluidos los recién nacidos.
• Se obtiene una biopsia por aspiración rectal.

Elastasa fecal:

La insuficiencia pancreática puede detectarse al examinar las heces en busca de elastasa-1 pancreática, que está ausente en el 80% de las personas con FQ.

Imagenología:

• TC de senos paranasales: panopacificación, pólipos nasales
• TC de tórax: bronquiectasias típicamente en los lóbulos superiores, pueden progresar hasta ser visibles en las radiografías

Cultivo de las vías respiratorias:

• Detección persistente de las siguientes bacterias en la secreción respiratoria y en el esputo
• El 80% cultiva S. aureus o Pseudomonas aeruginosa
• Haemophilus influenzae, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia
  • Todas (excepto S. aureus) serían inusuales en personas sanas sin FQ

Tratamiento

El tratamiento de la FQ debe ser multidisciplinar e incluir médicos especialistas, fisioterapeutas, dietistas y/o apoyo psicológico.

Pronóstico

• Con un tratamiento óptimo, los pacientes con FQ tienen una esperanza de vida media de 45 años.
• El 50% de los pacientes mueren antes de los 18 años por insuficiencia respiratoria.
• El pronóstico depende de varios factores:
  • Edad
  • Sexo femenino
  • Variante genética
  • Colonización por patógenos multidrogorresistentes
  • Función pulmonar
  • Complicaciones
  • Acceso a la atención médica

Diagnóstico Diferencial

Las siguientes afecciones están relacionadas con la fibrosis quística:

• Bronquiectasia: enfermedad crónica en la que las paredes de los bronquios se engrosan como consecuencia de una inflamación e infección. Esta enfermedad se caracteriza por el agrandamiento permanente de secciones de las vías respiratorias dentro de los pulmones. Los pacientes suelen tener episodios de dificultad respiratoria, presentando una tos crónica con producción de mucosidad.
• Neumonía: inflamación aguda o crónica del tejido pulmonar causada por una infección por bacterias, virus u hongos. La neumonía también puede deberse a desencadenantes tóxicos por inhalación de sustancias tóxicas, procesos inmunológicos o en el curso de la radioterapia.
• Malabsorción: trastorno que implica la incapacidad de absorber los nutrientes de los alimentos, como los carbohidratos, grasas, minerales, proteínas o vitaminas. La intolerancia a la lactosa y la enfermedad celíaca están relacionadas con la mala absorción.
• Retraso en el desarrollo: niños que ganan peso o altura más lentamente en comparación con otros niños de edad o sexo similar. Por lo general, presentan un subdesarrollo de las habilidades motoras adquiridas en la primera infancia, como darse la vuelta, ponerse de pie y caminar.
• Deshidratación: condición causada por la pérdida excesiva de líquidos corporales. El agua se pierde fuera de las células individuales del cuerpo, lo que conduce a una disminución neta del volumen total de agua en el cuerpo.
• Prolapso rectal: condición en la que el recto pierde su fijación normal en el interior del cuerpo, volviéndose así del revés a través del ano. El tratamiento definitivo requiere cirugía.
• Aspergilosis broncopulmonar alérgica: una respuesta de hipersensibilidad al hongo Aspergillus. Los pacientes más afectados son los que padecen asma o fibrosis quística.
• Cirrosis biliar: enfermedad crónica en la que los conductos biliares se degradan lentamente. Con la acumulación de bilis en el hígado, los pacientes suelen sufrir cirrosis.
• Asma: enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por la obstrucción reversible del flujo de aire en las vías respiratorias inferiores. Los pacientes presentan sibilancias intermitentes o persistentes, tos y disnea. El diagnóstico suele confirmarse con pruebas de función pulmonar que muestran un patrón obstructivo reversible. El tratamiento varía en función de la gravedad e incluye broncodilatadores y corticoides inhalados para controlar la inflamación.
• Discinesia ciliar primaria: un raro trastorno genético autosómico recesivo que provoca una disfunción del epitelio ciliar. Los pacientes se presentan en la infancia con rinosinusitis recurrentes, otitis, infecciones respiratorias y eventualmente bronquiectasias. La discinesia ciliar primaria se asocia a menudo con el situs inversus e infertilidad.