Fibrosis Quística

La fibrosis quística es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, por sus siglas en inglés). Las mutaciones conducen a una disfunción de los canales de cloruro, lo que da lugar a una mucosidad hiperviscosa y acumulación de secreciones. Las presentaciones más comunes incluyen; las infecciones respiratorias crónicas, retraso en el desarrollo e insuficiencia pancreática. El estándar de oro para el diagnóstico es la prueba de cloruro en el sudor, que puede complementarse con pruebas genéticas. La fibrosis quística acaba provocando una inflamación crónica y un fallo orgánico multisistémico. El tratamiento incluye la terapia con moduladores de CFTR y estrategias específicas de sistemas para el tratamiento de soporte. El pronóstico varía según el tratamiento y las complicaciones. Con una atención médica óptima, los pacientes pueden vivir hasta mediados de los 40 años.

Última actualización: 6 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiología

  • Sinónimos: mucoviscidosis, fibrosa cística
  • La incidencia difiere significativamente entre etnias:
    • Caucásicos: 1 de cada 3 000–4 000 nacidos vivos
    • Latinoamericanos: 1 de cada 4 000–10 000 nacidos vivos
    • Afroamericanos: 1 de cada 15 000–20 000 nacidos vivos
    • Asiáticos americanos: 1 de cada 100 000 nacidos vivos
  • Enfermedad autosómica recesiva más frecuente en la población blanca
  • Incidencia en Estados Unidos: 1 de cada 3400 nacidos vivos
  • El tamizaje de la fibrosis quística (FQ) forma parte del cribado neonatal en muchos países con una alta prevalencia de la enfermedad.
  • Más del 75% de las personas con FQ son diagnosticadas antes de los 2 años de edad.

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Etiología y Fisiopatología

Etiología

  • Herencia autosómica recesiva
  • Se han identificado más de 1 500 mutaciones causantes.
  • La mutación más común en Europa Central y Norteamérica es la mutación delta F508 en el cromosoma 7. Esta deleción provoca la pérdida de fenilalanina en la posición 508.
Tipo de mutación en la fibrosis quística

Tipos de mutaciones en la fibrosis quística

Imagen por Lecturio.
  • El tipo de mutación es crucial para determinar la gravedad de la enfermedad.
    Hay 4 clases distintas:
    1. Sin expresión génica de CFTR
    2. El canal CFTR puede expresarse, pero no puede incorporarse a la membrana ni localizarse (se aplica a la mutación delta F508).
    3. El canal se expresa y se incorpora, pero no puede abrirse debido a la mutación.
    4. La proteína no se pliega correctamente y, por lo tanto, el canal no se abre correctamente.
  • El CFTR codifica un importante componente del canal de cloruro activado por el adenosín trifosfato (ATP por sus siglas en inglés) en las membranas celulares.
    • Suele encontrarse en las células epiteliales de todo el cuerpo (e.g., epitelios gastrointestinales y respiratorios, glándulas sudoríparas, páncreas exocrino, glándulas exocrinas de los órganos reproductores)

Fisiopatología

  • CFTR mutado → canal de cloruro ausente o disfuncional → transporte disfuncional de cloruro → transporte secundario anormal de sodio y agua
  • En las glándulas sudoríparas: incapacidad para reabsorber el cloruro del lumen → reabsorción reducida de sodio y agua → sudor con niveles elevados de cloruro de sodio + pérdida excesiva de sal.
  • En el resto de glándulas exocrinas: incapacidad de secretar cloruro al lumen → acumulación de cloruro intracelular → aumento de la reabsorción de sodio y agua → formación de moco hiperviscoso → acumulación de secreciones → obstrucción de pequeños conductos → inflamación crónica → daños en múltiples órganos

Impacto en los sistemas de órganos

  • Pulmones
    • Depuración mucociliar ineficaz; obstrucción de los alvéolos/bronquiolos con un mayor riesgo de infección
    • Destrucción del pulmón y reformación en un patrón de parénquima en forma de panal debido a inflamación crónica
  • Páncreas
    • Bloqueo de las salidas de secreción de las glándulas exocrinas
    • Mutación fibrótica y quística
    • Pérdida de la función exocrina
  • Vesícula biliar
    • Obstrucción del drenaje biliar
    • Desarrollo de cirrosis biliar
  • Intestinos
    • Estreñimiento

Presentación Clínica

Sistema respiratorio

  • Infecciones sinusales crónicas/recurrentes, pólipos nasales
  • Infecciones pulmonares recurrentes, especialmente por Pseudomonas aeruginosa
    • El aumento de la insuficiencia pulmonar provoca disnea de esfuerzo, anoxia y bronquiectasias
    • Dedos y uñas en palillo de tambor
    • Entre el 10%–50% de los pacientes desarrollan poliposis nasal y pansinusitis crónica
    • Sibilancias espiratorias y tórax en barril

Sistema gastrointestinal

Intestino delgado Las secreciones espesas dificultan la absorción, aumentando el riesgo de obstrucción.
  • No expulsa el meconio en las primeras 48 horas de vida en el recién nacido
  • Estreñimiento, dolor abdominal
  • Obstrucción intestinal, imposibilidad de expulsar gases, distensión abdominal, náuseas, vómitos
Intestino grueso Los macronutrientes mal digeridos dan lugar a heces espesas, lo que predispone al paciente a la impactación, obstrucción e intususcepción.
Páncreas
  • Las secreciones espesas bloquean el conducto pancreático y dificultan la absorción de grasas, lo que provoca una deficiencia de vitaminas liposolubles A, D, E y K.
  • La disminución del bicarbonato daña el revestimiento digestivo y perjudica la absorción.
  • Las enzimas pancreáticas destruyen lentamente el páncreas, lo que conduce a la fibrosis y al deterioro de la función endocrina (diabetes).
Dolor abdominal; calambres abdominales; hinchazón; heces frecuentes voluminosas y aceitosas; pérdida de peso; flatulencia
Hepatobiliar
  • La bilis se deshidrata, dando lugar a cálculos biliares.
  • La colestasis crónica conduce a la inflamación y la fibrosis, que da lugar a la cirrosis y la hipertensión portal.
Dolor en el cuadrante superior derecho después de comidas copiosas y grasas; náuseas; vómitos; ictericia

Sistema reproductivo

  • Hombres
    • Infertilidad y retraso en el desarrollo sexual secundario debido a:
      • Azoospermia obstructiva por aplasia/atresia bilateral del conducto deferente
      • Testículo no descendido; 15 veces más probable que en la población general
  • Mujeres
    • Reducción de la fertilidad debido a:
      • Moco cervical viscoso
      • Amenorrea

Sistema urinario

  • Nefrolitiasis
  • Incontinencia de esfuerzo (tos frecuente)

Mnemotecnia

Para recordar las características clínicas más comunes de la fibrosis quística, recuerde el acrónimo «CF PANCREAS» (en inglés):

  • C – Chronic cough (tos crónica)
  • F – Failure to thrive (retraso en el desarrollo)
  • P – Pancreatic insufficiency (exocrine) (insuficiencia pancreática exocrina)
  • A – Alkalosis and hypotonic dehydration (alcalosis y deshidratación hipotónica )
  • N – Nasal polyps, neonatal dehydration (pólipos nasales, deshidratación neonatal)
  • C – Clubbing of fingers (Hippocratic fingers and nails) (dedos y uñas en palillo de tambor)
  • R – Rectal prolapse (prolapso rectal)
  • E – Electrolyte elevation (sweat) (elevación de electrolitos (sudor))
  • A – Atresia, absence of vas deferens (atresia, ausencia de conductos deferentes)
  • S – Sputum with Staphylococcus aureus or Pseudomonas (esputo con Staphylococcus aureus o Pseudomonas)

Complicaciones

Exacerbación de la enfermedad pulmonar
  • No hay un criterio único establecido; se define como un cambio agudo en el estado pulmonar
    • Tos nueva o aumento de la producción de esputo, disminución de la tolerancia al ejercicio, aumento de la frecuencia respiratoria
  • Puede incluir pérdida de apetito, pérdida de peso, fiebre y fatiga
  • Puede provocar un neumotórax espontáneo
  • Puede provocar hemoptisis (hemorragia de las arterias pulmonares, con resultado potencialmente letal si la pérdida de sangre es superior a 0,5 L en 24 horas)
Colonización microbiana crónica
  • Evidencia de 1 microorganismo patógeno en al menos 3 cultivos de esputo durante al menos 6 meses
  • Niños pequeños:
    • Infección por Staphylococcus aureus
    • Haemophilus influenzae
  • Niños y adolescentes:
    • Pseudomonas aeruginosa (formación de biopelículas)
    • Stenotrophomonas maltophilia
  • Infecciones víricas
Aspergilosis broncopulmonar alérgica Colonización de las vías respiratorias por Aspergillus, seguida de una vigorosa respuesta inmunitaria mediada por IgE e IgG, presentación variada que puede incluir empeoramiento de la fiebre, malestar, taponamiento de la mucosa que puede no mejorar con antibióticos
Cirrosis biliar Obstrucción de la vía biliar en adultos
Insuficiencia pancreática endocrina Desarrollo de diabetes mellitus, incluida la destrucción de los islotes de Langerhans en la adultez

Diagnóstico

Algoritmo diagnóstico de fibrosis quística

Algoritmo diagnóstico para FQ como se realiza en muchos países. IRT: tripsinógeno inmunorreactivo

Imagen por Lecturio.

Tamizaje en recién nacidos

  • La prueba de la FQ forma parte del tamizaje neonatal en la mayoría de los países con alta prevalencia (América del Norte, Australia, muchos países europeos).
  • Implica múltiples pasos de pruebas en sangre seca
  • Medición del tripsinógeno inmunorreactivo, si es positivo → análisis de la mutación del CFTR
  • Si los resultados indican FQ, el siguiente paso es una prueba de cloruro en el sudor cuando el bebé tenga al menos 2 semanas de edad y pese más de 2 kg.

Prueba de cloruro en el sudor: estándar de oro para el diagnóstico

  • Iontoforesis con pilocarpina para determinar la concentración de cloruro en el sudor
  • > 60 mmol/L en 2 pruebas: diagnóstico de FQ
Tamizaje en recién nacidos

Principios de la prueba de cloruro en el sudor y su realización

Imagen por Lecturio.

Estudios posteriores

Si el diagnóstico sigue sin estar claro, se pueden realizar más pruebas.

Diferencia de potencial nasal

  • Prueba especializada solo en los centros de FQ; evalúa además la disfunción del CFTR
  • Los electrodos se colocan en la cavidad nasal, que luego se baña en una serie de soluciones con diferentes sales diseñadas para cambiar el flujo de iones a través de la membrana de forma predecible.
  • Los pacientes con FQ tienen una diferencia basal más negativa y reaccionan de manera diferente a las otras sales debido al transporte defectuoso de cloruro.

Elastasa fecal

La insuficiencia pancreática puede detectarse al examinar las heces en busca de elastasa-1 pancreática, que está ausente en el 80% de las personas con FQ.

Imagenología

  • TC de senos paranasales: panopacificación, pólipos nasales
  • TC de tórax: bronquiectasias típicamente en los lóbulos superiores, pueden progresar hasta ser visibles en las radiografías

Cultivo de las vías respiratorias

  • Detección persistente de las siguientes bacterias en la secreción respiratoria y en el esputo
  • El 80% cultiva S. aureus o Pseudomonas aeruginosa
  • Haemophilus influenzae, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia
    • Todas (excepto S. aureus) serían inusuales en personas sanas sin FQ

Tratamiento

El tratamiento de la FQ debe ser multidisciplinar e incluir médicos especialistas, fisioterapeutas, dietistas y/o apoyo psicológico.

Sistema de órganos Abordaje de la terapia
Infecciones pulmonares, insuficiencia pulmonar respiratoria
  • Promover la salud pulmonar: Modulador de la CFTR, deportes de resistencia
  • Mejorar la limpieza de las vías respiratorias: desoxirribonucleasa inhalada, solución salina hipertónica inhalada, fisioterapia torácica
  • Prevención de la infección: todas las vacunas rutinarias de la infancia, vacuna anual contra la gripe, protocolo de alto riesgo para la vacuna neumocócica, palivizumab para prevenir la infección por el virus respiratorio sincitial, precauciones de contacto en todos los entornos sanitarios
  • Broncodilatadores: agonista beta-2 adrenérgico antes de la fisioterapia torácica, medicamentos inhalados o si es sintomático
  • Medidas antiinflamatorias: azitromicina oral 3x/semana, ibuprofeno a dosis altas si es menor de 18 años con buena función pulmonar
  • Prevención de exacerbaciones agudas: tratamiento de la infección crónica por P. aeruginosa con tobramicina inhalada
  • Tratamiento de la exacerbación aguda: antibióticos sistémicos guiados por los datos de los cultivos, intensificación de la limpieza de las vías respiratorias, esteroides solo si hay asma concurrente
  • Referencia a un centro de trasplante: antes se consideraba el «último recurso», pero ahora se recomienda en una fase más temprana de la enfermedad si:
    • Disminución rápida del VEF1
    • Hipoxia (paO2 < 88)
    • Hipercapnia (pCO2 > 50 on ABG)
    • Hipertensión pulmonar significativa O
    • Exacerbación que necesita ventilación con presión positiva
Deshidratación hipotónica/alcalosis hipoclorémica
  • Hidratación adecuada, ingesta abundante de sal en la línea de base
  • Aumentar la ingesta de sal si se espera que el paciente o los factores ambientales favorezcan la pérdida de líquidos (e.g., mucho calor, sudoración, vómitos, diarrea, fiebre)
Insuficiencia pancreática exocrina Una dosis de enzimas pancreáticas (concentración definida de lipasa y proteasa) con cada comida
Retraso en el desarrollo
  • Dieta alta en calorías, rica en grasas
  • Nutrición enteral por sonda
Déficit de vitaminas y minerales Sustitución profiláctica de vitaminas liposolubles en dosis supranormales, sustitución de minerales y oligoelementos
Diabetes relacionada con la FQ
  • A diferencia de la diabetes de tipo 1 y de la de tipo 2, las recomendaciones dietéticas son diferentes
  • Tratar con insulina

Pronóstico

  • Con un tratamiento óptimo, los pacientes con FQ tienen una esperanza de vida media de 45 años.
  • El 50% de los pacientes mueren antes de los 18 años por insuficiencia respiratoria.
  • El pronóstico depende de varios factores:
    • Edad
    • Sexo femenino
    • Variante genética
    • Colonización por patógenos multirresistentes
    • Función pulmonar
    • Complicaciones
    • Acceso a la atención médica

Diagnóstico Diferencial

Las siguientes afecciones están relacionadas con la fibrosis quística:

  • Bronquiectasia: enfermedad crónica en la que las paredes de los bronquios se engrosan como consecuencia de una inflamación e infección. Esta enfermedad se caracteriza por el agrandamiento permanente de secciones de las vías respiratorias dentro de los pulmones. Los pacientes suelen tener episodios de dificultad respiratoria, presentando una tos crónica con producción de mucosidad.
  • Neumonía: inflamación aguda o crónica del tejido pulmonar causada por una infección por bacterias, virus u hongos. La neumonía también puede deberse a desencadenantes tóxicos por inhalación de sustancias tóxicas, procesos inmunológicos o en el curso de la radioterapia.
  • Malabsorción: trastorno que implica la incapacidad de absorber los nutrientes de los alimentos, como los carbohidratos, grasas, minerales, proteínas o vitaminas. La intolerancia a la lactosa y la enfermedad celíaca están relacionadas con la mala absorción.
  • Retraso en el desarrollo: niños que ganan peso o altura más lentamente en comparación con otros niños de edad o sexo similar. Por lo general, presentan un subdesarrollo de las habilidades motoras adquiridas en la primera infancia, como darse la vuelta, ponerse de pie y caminar.
  • Deshidratación: condición causada por la pérdida excesiva de líquidos corporales. El agua se pierde fuera de las células individuales del cuerpo, lo que conduce a una disminución neta del volumen total de agua en el cuerpo.
  • Prolapso rectal: condición en la que el recto pierde su fijación normal en el interior del cuerpo, volviéndose así del revés a través del ano. El tratamiento definitivo requiere cirugía.
  • Aspergilosis broncopulmonar alérgica: una respuesta de hipersensibilidad al hongo Aspergillus. Los pacientes más afectados son los que padecen asma o fibrosis quística.
  • Cirrosis biliar: enfermedad crónica en la que los conductos biliares se degradan lentamente. Con la acumulación de bilis en el hígado, los pacientes suelen sufrir cirrosis.
  • Asma: enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por la obstrucción reversible del flujo de aire en las vías respiratorias inferiores. Los pacientes presentan sibilancias intermitentes o persistentes, tos y disnea. El diagnóstico suele confirmarse con pruebas de función pulmonar que muestran un patrón obstructivo reversible. El tratamiento varía en función de la gravedad e incluye broncodilatadores y corticoides inhalados para controlar la inflamación.
  • Discinesia ciliar primaria: un raro trastorno genético autosómico recesivo que provoca una disfunción del epitelio ciliar. Los pacientes se presentan en la infancia con rinosinusitis recurrentes, otitis, infecciones respiratorias y eventualmente bronquiectasias. La discinesia ciliar primaria se asocia a menudo con el situs inversus e infertilidad.

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