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Enfermedad de Niemann-Pick

La enfermedad de Niemann-Pick, también conocida como deficiencia de esfingomielinasa, es un trastorno de depósito lisosomal hereditario raro. La enfermedad se clasifica sobre la base de la mutación genética. El tipo A y el tipo B resultan de mutaciones en el gen SMPD-1, lo que resulta en una deficiencia de la enzima esfingomielinasa ácida. El tipo C resulta de mutaciones en los genes NPC1 o NPC2, que son necesarios para el transporte intracelular de lípidos. Estas mutaciones dan como resultado lisosomas que no pueden metabolizar correctamente la grasa, como la esfingomielina y el colesterol, lo que da como resultado una acumulación progresiva de lípidos intracelulares y daño orgánico. Las manifestaciones clínicas pueden incluir retraso del crecimiento, hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, enfermedad pulmonar intersticial, deterioro cognitivo y motor, y manchas maculares de color rojo cereza. La neurodegeneración progresiva y una esperanza de vida corta se observan en la enfermedad de Niemann-Pick tipo A, mientras que enfermedad de Niemann-Pick tipo B generalmente no es neurogénico. El diagnóstico de la enfermedad de Niemann-Pick se basa en la sospecha clínica y puede confirmarse mediante la medición de la actividad de esfingomielinasa o biomarcadores, pruebas genéticas o biopsia. Actualmente, no existe una cura para la enfermedad de Niemann-Pick, por lo que el tratamiento es de soporte y se enfoca en controlar los síntomas.

Última actualización: Jun 13, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Clasificación y etiología

La enfermedad de Niemann-Pick es un trastorno de depósito lisosomal autosómico recesivo que se clasifica según la mutación genética y la deficiencia enzimática:

  • Tipos A y B:
    • Mutación del gen de la esfingomielina fosfodiesterasa 1 (SMPD-1)
    • Produce deficiencia de la enzima esfingomielinasa ácida
    • Considerados un espectro de 1 trastorno basado en la actividad enzimática:
      • Enfermedad de Niemann-Pick tipo A: severa, < 5% de actividad enzimática
      • Enfermedad de Niemann-Pick tipo B: 5 %–10% de actividad enzimática
  • Tipo C:
    • Mutación del gen NPC1 o NPC2
    • Da como resultado un almacenamiento anormal del colesterol

Epidemiología

  • Enfermedad de Niemann-Pick tipo A y B:
    • Incidencia: 1 en 250 000 personas
    • Más común en personas de ascendencia judía asquenazí
  • Enfermedad de Niemann-Pick tipo C:
    • Incidencia: 1 en 150 000 personas

Fisiopatología

Lisosomas normales:

  • Unidades digestivas intracelulares que descomponen estructuras complejas para ser recicladas o descartadas
  • La esfingomielinasa ácida normalmente convierte la esfingomielina en ceramida y fosfocolina
  • Las proteínas NPC1 y NPC2 son necesarias para el transporte intracelular de colesterol y lípidos.

En la enfermedad de Niemann-Pick tipo A y B:

  • Deficiencia de esfingomielinasa ácida → acumulación de esfingomielina en los lisosomas
  • Da como resultado daño celular y depósito tisular → daño orgánico

En la enfermedad de Niemann-Pick tipo C:

  • Falta de función en NPC1 o NPC2 → acumulación de colesterol en lisosomas y mitocondrias
  • ↑ Colesterol mitocondrial → disfunción mitocondrial → apoptosis → daño orgánico
Vía de almacenamiento lisosomal

La vía de depósito lisosomal:
La enfermedad de Niemann-Pick (tipos A y B) es el resultado de la deficiencia de esfingomielinasa ácida, lo que resulta en una acumulación de esfingomielina.

Imagen por Lecturio.

Presentación Clínica

La presentación clínica de la enfermedad de Niemann-Pick depende del tipo y la severidad de la enfermedad.

Enfermedad de Niemann-Pick tipo A

Curso de la enfermedad:

  • Severa
  • Se presenta dentro de los 1ros meses de vida
  • Curso neurodegenerativo rápidamente progresivo
  • Fallecimiento a los 3 años de edad

Signos y síntomas:

  • Dificultad para alimentarse
  • Pérdida de habilidades motoras
  • Hipotonía
  • Reflejos ausentes
  • Deterioro intelectual
  • Hepatoesplenomegalia
  • Infecciones pulmonares recurrentes
  • Insuficiencia respiratoria
  • Mancha macular rojo cereza
Mancha rojo cereza

Imagen de fondo de ojo que muestra una mancha rojo cereza, que puede verse en la enfermedad de Niemann-Pick

Imagen: “Cherry red spot” por Jonathan Trobe, MD Licencia: CC BY 3.0

Enfermedad de Niemann-Pick tipo B

Curso de la enfermedad:

  • Comienzo más tardío y menos severo que la enfermedad de Niemann-Pick tipo A
  • Hiperesplenismo progresivo e insuficiencia pulmonar
  • No típicamente neurodegenerativo
  • Esperanza de vida: adultez temprana

Signos y síntomas:

  • Baja estatura y maduración esquelética retrasada
  • Hepatomegalia
  • Fibrosis hepática → cirrosis
  • Hiperesplenismo → trombocitopenia
  • Enfermedad pulmonar intersticial → disnea e hipoxia
  • Deterioro cognitivo y alteración psiquiátrica
  • Mancha macular rojo cereza
  • Hiperlipidemia

Enfermedad de Niemann-Pick tipo C

Curso de la enfermedad:

  • Inicio desde el período prenatal hasta la adultez
  • Trastorno neurodegenerativo progresivo
  • Presentación muy variable
  • Esperanza de vida: adultez temprana (mayoría de los pacientes)

Signos y síntomas:

  • Ataxia
  • Distonía
  • Disartria
  • Disfagia
  • Parálisis supranuclear de la mirada vertical (incapacidad para mirar en dirección vertical)
  • Cataplejía gelástica (pérdida del tono muscular provocada por la risa)
  • Deterioro cognitivo
  • Convulsiones
  • Ictericia neonatal prolongada
  • Hepatoesplenomegalia
  • Hepatopatía → ascitis
  • Trastornos psiquiátricos y del comportamiento
  • Proteinosis alveolar (acumulación de material lipoproteináceo en los alvéolos)
  • Neumonía por aspiración
  • Insuficiencia respiratoria

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

La sospecha de enfermedad de Niemann-Pick se plantea sobre la base de las características clínicas. El diagnóstico se puede confirmar con las siguientes investigaciones:

  • Enfermedad de Niemann-Pick tipo A y B:
    • Medición de la actividad de la esfingomielinasa ácida leucocitaria en los leucocitos
    • Análisis molecular para mutaciones SMPD-1
    • Biopsia de médula ósea para células espumosas cargadas de lípidos (macrófagos)
  • Enfermedad de Niemann-Pick tipo C:
    • Medición de oxiesteroles plasmáticos
    • Análisis molecular para mutaciones NPC1 y NPC2
    • Biopsia cutánea:
      • Los fibroblastos se hacen crecer en cultivo y se monitorizan en cuanto a su capacidad para transportar y almacenar colesterol.
      • Reemplazada ampliamente por los métodos de prueba anteriores
  • La detección prenatal se puede realizar para todos los tipos mediante amniocentesis o la toma de muestras de vellosidades coriónicas.
Visceral symptoms as a key diagnostic sign for the early infantile form of niemann-pick disease
Histopatología de una biopsia hepática que muestra células de Kupffer hinchadas con un citoplasma espumoso, típico de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C
Imagen: “Histopathological liver biopsy findings” por Federal State Budget Institution, Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Federal State Budget Institution, 117997 Oparina str. 4, Moscow, Russia. Licencia: CC BY 4.0

Tratamiento

No hay cura para la enfermedad de Niemann-Pick. El tratamiento es de soporte y multidisciplinario.

  • Terapia física y ocupacional
  • Soporte nutricional
  • Tratamiento antibiótico para infecciones pulmonares recurrentes
  • Terapias en investigación:
    • Trasplante de médula ósea y células madre
    • Reemplazo enzimático
    • Terapia génica

Diagnóstico Diferencial

  • Enfermedad de Gaucher: trastorno de depósito lisosomal más frecuente. La enfermedad de Gaucher resulta de la deficiencia de glucocerebrosidasa. Hay 3 tipos de enfermedad de Gaucher. Los diferentes tipos tienen presentaciones y severidad variables, que pueden incluir hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, susceptibilidad a la equimosis, fracturas óseas y deterioro neurológico progresivo. El diagnóstico se realiza con análisis de ADN o enzimas. El tratamiento depende del tipo e incluye reemplazo enzimático, esplenectomía, inhibidores de glucosilceramida y trasplante de médula ósea o de células madre.
  • Enfermedad de Tay-Sachs: trastorno de depósito lisosomal resultante de la deficiencia de hexosaminidasa A. Hay 3 tipos de enfermedad de Tay-Sachs, y estos tienen inicios variables. Los pacientes pueden presentar manchas maculares de color rojo cereza, ceguera, sordera, deterioro cognitivo y motor, disfagia, disartria, espasticidad, ataxia, convulsiones y psicosis. El diagnóstico se realiza con pruebas de actividad enzimática y análisis molecular. El tratamiento es de soporte.
  • Enfermedad de Pompe (enfermedad de almacenamiento de glucógeno II): trastorno lisosómico y de almacenamiento de glucógeno causado por deficiencia de alfa glucosidasa ácida. Hay 3 tipos de enfermedad de Pompe, y estos tienen un inicio y presentaciones variables. Las manifestaciones clínicas incluyen retraso en el desarrollo, dificultad para alimentarse, hipotonía, debilidad muscular progresiva, cardiomiopatía hipertrófica e insuficiencia respiratoria. El diagnóstico se realiza midiendo la actividad enzimática y el análisis genético molecular. El tratamiento incluye medidas de soporte y reemplazo enzimático.
  • Enfermedad de Fabry: trastorno de depósito lisosomal causado por deficiencia de alfa-galactosidasa A. Esta deficiencia da como resultado el depósito de glicofosfolípidos en el endotelio vascular y en las células del músculo liso. Las manifestaciones clínicas incluyen parestesias que afectan a manos y pies, lesiones cutáneas violáceas (angioqueratomas), disminución de la sudoración, complicaciones cardiovasculares y enfermedad renal. El diagnóstico se realiza midiendo la actividad de la enzima alfgalactosidasa A. El tratamiento incluye medidas de soporte y reemplazo enzimático.

Referencias

  1. Patterson, M.C. (2020). Overview of Niemann-Pick disease. In Dashe, J.F. (Ed.), UpToDate. Retrieved May 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-niemann-pick-disease
  2. Patel, J.M., Dankhara, N. (2020). Sphingomyelinase deficiency. In Rohena, L.O. (Ed.), Medscape. Retrieved May 10, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/951564-overview
  3. Demczko, M. (2020). Niemann-Pick disease. MSD Manual Professional Version. Retrieved May 10, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/pediatrics/inherited-disorders-of-metabolism/niemann-pick-disease
  4. Bajwa, H., Azhar, W. (2021). Niemann-Pick disease. StatPearls. Retrieved May 10, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556129/
  5. Torres, S., et al. (2017). Lysosomal and mitochondrial liaisons in Niemann-Pick disease. Frontiers in Physiology. https://doi.org/10.3389/fphys.2017.00982

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