Deficiencia del Receptor de IL-12

Etiología y Fisiopatología

Epidemiología

• Trastorno muy raro
• Se desconoce la prevalencia exacta

Etiología

• Patrón de herencia autosómico recesivo
• Causada por mutaciones en los genes que codifican para el receptor de la IL-12 (IL-12Rβ, IL-12Rβ1 e IL-12Rβ2)
• La deficiencia del receptor de IL-12 se considera parte o un subtipo de la condición Susceptibilidad Mendeliana a la Enfermedad Micobacteriana, que se caracteriza por la disfunción inmunológica de:
  • Receptor de interferón-gamma 1 (IFN-gammaR1) y receptor 2 (IFN-gammaR2)
  • Interleucina-12 (IL-12) y receptor de IL-12 (más común)
  • Proteína del gen estimulado por el interferón 15 (ISG15)
  • Transductor de señales y activador de la transcripción 1 (STAT1)
  • Factor regulador del interferón 8 (IRF8)

Fisiopatología

• IL-12:
  • Codificada por 2 genes distintos, IL-12A (p35) e IL-12B (p40)
  • Producida por células presentadoras de antígenos activadas (e.g., células dendríticas, macrófagos)
  • Promueve la transición de las células T colaboradoras inmaduras en células Th1, que liberan IFN-γ para activar los macrófagos, lo que conduce a la protección citotóxica
  • Esencial para la inmunidad protectora contra bacterias intracelulares como las micobacterias y Salmonella
• Pacientes con deficiencia de IL-12Rβ1 tienen variantes patogénicas bialélicas de cambio de sentido o sin sentido en el gen IL12RB1, que impiden la expresión superficial de la proteína IL12RB1, bloqueando la formación y función del receptor IL-12.
• Las mutaciones en los receptores de IL-12 dan lugar a una respuesta Th1 inapropiada y a una disminución de la secreción de IFN-γ, lo que da lugar a infecciones diseminadas.

Presentación Clínica

• Infecciones diseminadas recurrentes en la primera infancia, y la primera infección suele producirse a los 3 años de edad
  • Infección diseminada tras la vacuna Bacilo de Calmette-Guerin (BCG) (>50% de casos)
  • Salmonella no tifoidea (~25%)
  • Micobacterias no tuberculosas (<10%)
  • Tuberculosis (<5%)
  • Candidiasis mucocutánea crónica (~25%)
• Las infecciones pueden afectar la médula ósea (osteomielitis), los pulmones (neumonía), la piel (celulitis, abscesos) y los ganglios linfáticos (linfadenitis), entre otras zonas
• A menudo se presenta como sepsis (e.g., fiebre, rigidez, hipotensión) y coagulación intravascular diseminada (CID)
• Las infecciones suelen ser diseminadas, pero también pueden limitarse a órganos específicos, especialmente los pulmones o el hígado (neumonitis o hepatitis, respectivamente).

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

• La sospecha clínica surge tras infecciones recurrentes y diseminadas por patógenos intracelulares (e.g., Salmonella, Mycobacterium) en la primera infancia.
• Los estudios de laboratorio revelarán niveles bajos o disminución del IFN-γ.

Tratamiento

• No hay cura para la deficiencia del receptor de IL-12, pero las infecciones resultantes pueden tratarse con antibióticos y antifúngicos.
• La administración de IFN-γ ayuda a la activación de los macrófagos.
  • Iniciando con dosis estándar utilizadas en la enfermedad granulomatosa crónica (EGC)
  • La ​​dosis se aumenta según la tolerancia y la respuesta del paciente.
• Pronóstico:
  • Tasa de mortalidad del 30% debido a las infecciones diseminadas
  • Los pacientes con infecciones micobacterianas no tuberculosas tienen el peor pronóstico.

Diagnóstico Diferencial

Las siguientes condiciones son diagnósticos diferenciales para la deficiencia del receptor de IL-12:

• Síndrome de hiper-IgE autosómico dominante: también conocido como síndrome de Job, una forma poco común de inmunodeficiencia primaria que afecta a varios sistemas de órganos además del sistema inmune. Causada por mutaciones en el gen STAT3, provoca una quimiotaxis anormal de los neutrófilos. Los pacientes presentan neumonía recurrente, infecciones cutáneas, erupciones, ampollas y abscesos.
• Fibrosis quística: un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen CFTR. Las mutaciones provocan una disfunción de los canales de cloruro, lo que da lugar a una mucosa hiperviscosa y a la acumulación de secreciones. Las presentaciones más frecuentes son infecciones respiratorias crónicas, retraso en el desarrollo e insuficiencia pancreática.
• Enfermedad granulomatosa crónica: trastorno crónico que se caracteriza por la formación de granulomas. Este trastorno es una consecuencia de la disfunción de las células fagocíticas que son incapaces de producir superóxido bactericida, debido a un defecto en la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato. La presentación incluye infecciones cutáneas recurrentes, neumonía y gastroenteritis.
• Inmunodeficiencia combinada severa: la forma más grave de inmunodeficiencia primaria. Es un trastorno genético que implica una respuesta defectuosa de los anticuerpos debido a la implicación directa de los linfocitos B o a la activación inadecuada de los linfocitos B, debido a la falta de funcionamiento de las células T colaboradoras. Se presenta como infecciones oportunistas graves y recurrentes y se diagnostica mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa y la citometría de flujo.