Benzodiacepinas

Estructura Química y Farmacodinamia

Estructura química

• Las benzodiacepinas tienen un sistema de anillos heterocíclicos típicos, que es una fusión entre los anillos benceno y diazepina.
• Hay una variedad de medicamentos en la clase de las benzodiacepinas, que varían según el grupo secundario adjunto.
• Los diferentes grupos laterales afectan la afinidad de unión y la interacción con los receptores GABA.

Mecanismo de acción

• Las benzodiacepinas se unen a la subunidad gamma del receptor GABA_A → mejoran la actividad de unión de GABA al bolsillo entre las subunidades α y 𝛃 del receptor GABA_A
• ↑ Frecuencia de apertura del canal de cloruro → ↑ entrada de cloruro → inhibe el potencial de acción
• El flumazenil es un antagonista competitivo de las benzodiacepinas en el receptor GABA_A.

Efectos fisiológicos

GABA:

• GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en el SNC
• Las neuronas que usan GABA como transmisor, contienen una enzima llamada descarboxilasa del ácido glutámico, que convierte el aminoácido glutamato en GABA.

Receptores GABA:

• Los receptores GABA_A y GABA_C son receptores ionotrópicos.
• Los receptores GABA_B son receptores acoplados a proteína G o metabotrópicos.
• Los receptores GABA_A y GABA_B modulan la actividad inhibidora del SNC.
• Los receptores GABA_C se encuentran en las células retinianas del ojo; se desconoce su función exacta.
• Los receptores GABA_A son estructuras pentaméricas y constan de:
  • 2 subunidades α (alfa)
  • 2 subunidades 𝛃 (beta)
  • 1 subunidad γ (gamma).
• Localización y efectos del receptor GABA_A:
  • Corteza cerebral → confusión, amnesia
  • Tálamo → desinhibición, sedación, inhibición motora
  • Estructuras límbicas → ansiolisis, sedación

Efectos terapéuticos de las benzodiacepinas:

• Ansiolítico
• Relajante del músculo esquelético
• Sedante:
  • Mitigan la agitación
  • Disminuyen la actividad
  • Producen sensación de calma
• Anticonvulsivantes: medicamento que controla las convulsiones
• Hipnótico:
  • Induce la somnolencia, y promueve el inicio y mantenimiento del sueño
  • ↓ Sueño de movimientos oculares rápidos (REM, por sus siglas en inglés; cuando ocurre el sueño)
• Anestesia

Farmacocinética

Absorción

Las benzodiacepinas lipofílicas tienen una absorción más rápida.

Distribución

• Las benzodiacepinas y los metabolitos están altamente unidos a proteínas.
• Amplia distribución:
  • Ingresan al SNC (la solubilidad en lípidos también aumentan su tasa)
  • Cruzan la placenta

Metabolismo

• Hepático
• Isoenzimas involucradas del citocromo P450:
  • CYP3A4
  • CYP2C19
• Algunos metabolitos pueden ser activos → mayor duración del efecto terapéutico
• Los metabolitos están conjugados → glucurónidos

Excreción

La eliminación se produce a través del riñón (los glucurónidos se excretan en la orina).

Tabla comparativa de la farmacocinética

La siguiente tabla destaca a las benzodiacepinas y aborda las propiedades de cada una. Con respecto a la farmacocinética, es importante prestar atención al inicio de acción, el metabolismo y la eliminación.

Indicaciones

Las benzodiacepinas son depresores del SNC. Por lo tanto, son clínicamente útiles para situaciones en las que puede ser necesario un agente sedante. La siguiente tabla aborda los agentes individuales y sus indicaciones. Estas son las indicaciones generales de las benzodiacepinas:

• Trastornos convulsivos: útil en el tratamiento de convulsiones prolongadas en situaciones de emergencia
• Abstinencia alcohólica: alivia los síntomas de abstinencia y previene las convulsiones por abstinencia
• Trastornos de ansiedad:
  • Trastorno de pánico
  • Trastorno de ansiedad generalizada
• Insomnio: útil a corto plazo, pero no se recomienda administrarlo durante más de un mes para esta indicación
• Inducción de la anestesia

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Descripción general

Hay algunos puntos de alta importancia a los que se debe prestar atención al considerar las benzodiacepinas:

• Esta clase de medicamentos deben utilizarse con precaución en pacientes de edad avanzada y en aquellos con daño hepático o renal.
  • Los principales metabolitos activos, como el nordiazepam y el N-Desalkylflurazepam, tienen vidas medias prolongadas y se acumulan con el tiempo.
  • Por lo tanto, en pacientes de edad avanzada o en pacientes con insuficiencia hepática/renal, la acumulación de metabolitos activos puede producir sobresedación y amnesia anterógrada.
• Los efectos hipnóticos dan como resultado un efecto rebote del aumento del sueño REM, que se produce con la interrupción de las benzodiacepinas. Este es especialmente el caso de agentes de acción más corta como el triazolam.
• Todas las benzodiacepinas deben usarse cuidadosamente con opioides.

Efectos secundarios

• Cardiovasculares: hipotensión
• Musculoesqueléticos: debilidad muscular
• Neurológicos/psiquiátricos
  • Amnesia
  • Somnolencia
  • Mareo
  • Sedación
  • Euforia
  • Ataxia
• Respiratorios: depresión respiratoria
• Dermatológicos: erupción cutánea
• Genitourinarios: dificultad para la micción

Advertencias

• Criterios de Beers: aumento del riesgo de delirium, sedación y caídas en las personas de edad avanzada
• Potencial de abuso: puede causar euforia con riesgo de dependencia y abstinencia del medicamento
• Sustancias controladas por la FDA C-IV
• Advertencia de recuadro negro: el uso concomitante de benzodiacepinas y opioides puede provocar sedación profunda, depresión respiratoria, coma o el fallecimiento.

Contraindicaciones

• Edad:
  • Pediátricos < 6 meses: diazepam oral
  • Lactantes prematuros: inyección de lorazepam debido al contenido de alcohol bencílico
• Insuficiencia hepática grave (clonazepam y diazepam)
• Miastenia gravis
• Respiratorias:
  • Apnea del sueño
  • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
  • Bronquitis
• Oftálmicas:
  • Glaucoma de ángulo estrecho
  • Glaucoma de ángulo abierto no tratado

Interacciones medicamentosas

• Se debe evitar otros depresores y sedantes del SNC (e.g., opioides, barbitúricos, etanol)
• Los inhibidores potentes de CYP3A4 o CYP2C19 están contraindicados (e.g., itraconazol, ketoconazol) → ↑ niveles de benzodiacepinas
• Inductores potentes de CYP3A4 o CYP2C19 → ↓ niveles de benzodiacepinas

Sobredosis

Estos medicamentos rara vez provocan una sobredosis de forma aislada. Cuando se combinan con otras clases de medicamentos, como el alcohol y los opiáceos, existe un riesgo mucho mayor de toxicidad.

• Síntomas de sobredosis:
  • Dificultad para hablar y somnolencia
  • Hipotensión
  • Depresión respiratoria
  • Coma
  • Paro cardiorespiratorio
• Tratamiento:
  • Agente de reversión: flumazenil
    • Antagonista de las benzodiacepinas
    • Se debe considerar la posibilidad de convulsiones en pacientes con terapia a largo plazo.
  • Terapia de soporte
    • Mantener la vía aérea e intubar, si es necesario.
    • Líquidos intravenosos para la hipotensión; vasopresores si el paciente no responde a los líquidos
    • La bradicardia debe tratarse con terapia farmacológica (e.g., atropina).

Relevancia Clínica

Los siguientes son usos terapéuticos de las benzodiacepinas:

• Trastornos de ansiedad: trastornos mentales que (combinados) son el tipo de trastorno psiquiátrico más prevalente en Estados Unidos. Los trastornos de ansiedad se caracterizan por una preocupación y un miedo excesivo. Los ejemplos incluyen trastorno de ansiedad por separación, mutismo selectivo, fobias específicas, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad inducido por sustancias o medicamentos y trastorno de ansiedad debido a otra afección médica.
• Trastornos de pánico: implica ataques de pánico recurrentes e inesperados (sin una señal o desencadenante). Los ataques de pánico son estallidos repentinos de miedo o malestar intenso que culminan en minutos y pueden estar asociados con síntomas de sudoración, palpitaciones, miedo, náuseas y dificultad para respirar.
• Abstinencia alcohólica: conjunto de síntomas que se manifiestan tras el cese brusco del consumo de etanol cuando se ha ingerido regularmente durante un período prolongado de tiempo. Los síntomas de la abstinencia alcohólica consisten en hiperactividad autonómica, alucinaciones, ansiedad, agitación y temblores. También pueden surgir complicaciones mortales, como convulsiones, delirium y síndrome de Wernicke-Korsakoff.