Perturbação ovotesticular do desenvolvimento sexual (PODS)

Descrição Geral

Epidemiologia

• Incidência da perturbação ovotesticular do desenvolvimento sexual (PODS): rara
• Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum na África do Sul do que em qualquer outro lugar do mundo
• A frequência estimada da presença de ovotéstis é de 1 em 83.000 nascimentos.
• Responsável por aproximadamente 10% dos casos de genitália ambígua
• Apenas 20% dos casos são diagnosticados aos 5 anos de idade.
• Apenas 75% dos casos são diagnosticados até aos 20 anos de idade.

Genética

• Cariótipo: tipicamente normal
  • 46,XX (80% dos casos)
  • 46,XY (aproximadamente 10%)
  • Mosaicismo 46,XX e XY (< 1%)
• As possíveis etiologias incluem:
  • Translocação de SRY (região que determina o sexo no cromossoma Y) para o cromossoma X ou qualquer outro cromossoma não sexual → o SRY é necessário para o desenvolvimento gonadal e diferenciação testicular
  • Mutação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics NR5A1, que é importante para o desenvolvimento gonadal e diferenciação testicular

Fisiopatologia

A perturbação ovotesticular do desenvolvimento sexual (PODS) caracteriza-se pela presença de gónadas que contêm tecido ovárico com folículos primordiais e tecido testicular com túbulos seminíferos no mesmo indivíduo.

Uma pessoa afetada pode ter:

• Uma gónada ovotéstis:
  • Gónada em que os elementos testiculares e ováricos são combinados
  • Presente em aproximadamente 60% dos pacientes com PODS
  • Pode ser bilateral (50%) ou unilateral (20%)
  • 50% intra-abdominal, 25% inguinal e 25% labioescrotal
  • Parte ovárica do ovotéstis geralmente funcional e responde aos estrogénios → resultando em excesso de estrogénio → inibindo o desenvolvimento dos espermatozóides → tornando a parte testicular do ovotéstis não funcional
• Um ovário normal num lado (normalmente o lado esquerdo) e uma gónada ovotéstis no outro
• Um testículo normal num lado (normalmente o lado direito) e uma gónada ovotéstis no outro
• Um testículo normal num lado e um ovário normal no outro (30%)

O tipo de genitália interna presente depende da gónada adjacente:

• As trompas de falópio desenvolvem-se ao lado de um ovário.
• O canal deferente e o epidídimo desenvolvem-se ao lado de um testículo.
• Na presença de ovotéstis, as trompas de falópio desenvolvem-se em 60%–70% dos casos.
• Um útero pode se desenvolver no caso de um ovotéstis com um ovário contralateral.

Apresentação Clínica

Indivíduos do sexo feminino (46,XX)

• Infância:
  • Podem ter genitália externa normal
  • Fusão labial
  • Seio urogenital (apenas 1 abertura/saída para ambos os tratos)
• Idade adulta:
  • Atresia Atresia Hypoplastic Left Heart Syndrome (HLHS) cervical produzindo uma obstrução do trato genital:
    • Criptomenorreia (ocorre menstruação, mas não é visível devido à obstrução da via de saída)
    • Hematometra (o sangue acumula-se ou é retido no útero)
    • Endometriose (o tecido que normalmente reveste o interior do útero está fora do útero)
  • Amenorreia secundária à obstrução do fluxo ou a um útero que não se formou
  • Dor abdominal inferior devido à obstrução do fluxo menstrual
  • O útero pode ser anormalmente estruturado.
  • A fertilidade é possível, mas também pode haver infertilidade

Indivíduos do sexo masculino (46,XY)

• Infância:
  • Podem ter genitália externa normal
  • Hipospádia (defeito congénito em que a abertura da uretra fica na parte inferior do pénis em vez da ponta)
  • Criptorquidia (testículos que não desceram)
• Idade adulta:
  • Ginecomastia
  • Dor escrotal ou inguinal recorrente
  • Aumento testicular
  • Infertilidade (espermatogénese defeituosa)

Doenças associadas

• Inseguranças emocionais e estigma social
• Os tumores malignos das gónadas desenvolvem-se em aproximadamente 6% dos casos (normalmente gonadoblastoma ou disgerminoma)
• Hérnias inguinais
• Torção gonadal

Diagnóstico

• História e exame físico
• Medição de eletrólitos basais e esteroides adrenais → excluir hiperplasia adrenal congénita (potencialmente fatal!)
• Exames laboratoriais: hormona folículo-estimulante ( FSH FSH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Follicle-stimulating hormone stimulates gametogenesis and the supporting cells such as the ovarian granulosa cells, the testicular sertoli cells, and leydig cells. Fsh consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle), hormona luteinizante ( LH LH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Luteinizing hormone regulates steroid production by the interstitial cells of the testis and the ovary. The preovulatory luteinizing hormone surge in females induces ovulation, and subsequent luteinization of the follicle. Luteinizing hormone consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle), hormona anti-Mulleriana (HAM), níveis de testosterona:
  • Avaliação da função testicular: O teste de estimulação com administração de gonadotrofina coriónica humana (hCG) é acompanhado por um aumento nos níveis basais de testosterona.
  • Avaliação da função ovárica:
    • Medição dos níveis de inibina A
    • A administração de um teste de gonadotrofinas humanas menopáusicas (hGM, pela sigla em inglês) é acompanhado por um aumento nos níveis de estrogénio
• Imagem: ecografia ou ressonância magnética (RM) do abdómen e da pélvis para avaliar a presença e estrutura das gónadas, do útero e/ou da vagina Vagina The vagina is the female genital canal, extending from the vulva externally to the cervix uteri internally. The structures have sexual, reproductive, and urinary functions and a rich blood supply, mainly arising from the internal iliac artery. Vagina, Vulva, and Pelvic Floor: Anatomy
• Cariótipo: deve ser feito o mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome rapidamente possível:
  • Cariótipo 46,XX: deve excluir-se doenças que levam à virilização de recém-nascidos do sexo feminino.
  • Cariótipo 46,XY: deve excluir-se causas de genitália ambígua.
• Biópsia gonadal: o gold standard para confirmar o diagnóstico de PODS através de exame histológico

Tratamento

Tratamento médico

• A atribuição de género normalmente ainda é recomendada durante o período neonatal
• Terapia de reposição hormonal para iniciar a puberdade em caso de atraso
• Serviços de aconselhamento com experiência em perturbações do desenvolvimento sexual

Tratamento cirúrgico

• A remoção da gónada anormal (testículo, ovário ou ovotéstis) está frequentemente indicada quando o diagnóstico é confirmado:
  • A remoção do tecido testicular melhora a fertilidade em indivíduos 46,XX com tecido ovárico funcional.
  • Remoção da gónada ovotéstis em indivíduos com cromossoma Y devido ao risco de transformação maligna
• Se não forem removidas, as gónadas com material do cromossoma Y posicionadas intra-abdominalmente devem ser trazidas para o escroto e/ou colocadas numa posição fixa que possa ser facilmente monitorizada.
• A reconstrução cirúrgica da genitália é frequentemente atrasada para após a primeira infância:
  • São considerados fatores cromossómicos, comportamentais e hormonais.
  • A criança deve ser envolvida no processo de tomada de decisão!

Diagnóstico Diferencial

• Deficiência de aromatase Aromatase An enzyme that catalyzes the desaturation (aromatization) of the ring a of C19 androgens and converts them to C18 estrogens. In this process, the 19-methyl is removed. This enzyme is membrane-bound, located in the endoplasmic reticulum of estrogen-producing cells of ovaries, placenta, testes, adipose, and brain tissues. Aromatase is encoded by the cyp19 gene, and functions in complex with NADPH-ferrihemoprotein reductase in the cytochrome p450 system. Adipose Tissue: Histology: uma doença genética rara com hereditariedade autossómica recessiva que é caracterizada por privação congénita de estrogénio com níveis aumentados de testosterona devido à diminuição dos níveis da enzima aromatase Aromatase An enzyme that catalyzes the desaturation (aromatization) of the ring a of C19 androgens and converts them to C18 estrogens. In this process, the 19-methyl is removed. This enzyme is membrane-bound, located in the endoplasmic reticulum of estrogen-producing cells of ovaries, placenta, testes, adipose, and brain tissues. Aromatase is encoded by the cyp19 gene, and functions in complex with NADPH-ferrihemoprotein reductase in the cytochrome p450 system. Adipose Tissue: Histology. A deficiência de aromatase Aromatase An enzyme that catalyzes the desaturation (aromatization) of the ring a of C19 androgens and converts them to C18 estrogens. In this process, the 19-methyl is removed. This enzyme is membrane-bound, located in the endoplasmic reticulum of estrogen-producing cells of ovaries, placenta, testes, adipose, and brain tissues. Aromatase is encoded by the cyp19 gene, and functions in complex with NADPH-ferrihemoprotein reductase in the cytochrome p450 system. Adipose Tissue: Histology é caracterizada por genitália ambígua em meninas, virilização, alterações na estatura e outras manifestações clínicas. As meninas têm órgãos reprodutivos femininos internamente e os meninos têm desenvolvimento gonadal e genitália externa normal. O tratamento envolve terapia de reposição hormonal.
• Hiperplasia adrenal congénita (HAC): consiste num grupo de doenças autossómicas recessivas que causam deficiência de uma enzima usada na síntese de cortisol Cortisol Glucocorticoids e/ou aldosterona, resultando em aumento da formação de androgénios com virilização dos órgãos genitais femininos externos. A hiperplasia adrenal congénita é a causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de genitália ambígua em mulheres com genótipo 46,XX. Todas as formas de HAC são caracterizadas por baixos níveis de cortisol Cortisol Glucocorticoids, altos níveis de hormona adrenocorticotrófica (ACTH) e hiperplasia adrenal. É necessário fazer-se correção cirúrgica da genitália ambígua e terapia de reposição de glucocorticoides vitalícia.
• Disgenesia gonadal mista: uma doença em que há desenvolvimento gonadal assimétrico, com a gónada direita tipicamente a desenvolver-se num testículo e a gónada esquerda a ser um ovário ou uma gónada estriada e o desenvolvimento ipsilateral correspondente da respetiva anatomia reprodutiva interna e externa. A genitália externa pode parecer assimétrica. A disgenesia gonadal mista está associada ao mosaicismo da síndrome de Turner com cariótipo 45,X0/46,XY. Podem estar presentes características adicionais da síndrome de Turner. O cariótipo e a biópsia do tecido gonadal ajudam a fazer o diagnóstico.