Metabolismo de Lípidos

Introducción

• Lípidos dietéticos:
  • Formas densas de almacenamiento de alta energía
  • Aportan ácidos grasos esenciales
  • Esenciales en la absorción de vitaminas liposolubles
  • Conformados principalmente por triacilgliceroles y colesterol
  • Se pueden encontrar en 2 formas a temperatura ambiente:
    • Grasas: sólidos, más ácidos grasos saturados
    • Aceites: líquidos, más ácidos grasos insaturados
• Fuentes de lípidos:
  • Lípidos dietéticos
  • Síntesis en el hígado
• El metabolismo de los lípidos está estrictamente regulado:
  • Los trastornos en el metabolismo resultan en dislipidemia
  • Amplias repercusiones en la salud

Revisión de la estructura de los lípidos

• Triacilgliceroles:
  • Esqueleto de glicerol: una cadena de 3 carbonos con cada carbono unido a un grupo de alcohol
  • Ácidos grasos: una cadena de hidrocarburos con un grupo carboxilo en un extremo
  • Cada carbono del esqueleto de glicerol está unido al extremo carboxilo de una cadena de ácido graso mediante un enlace éster.
• Fosfolípidos:
  • Esqueleto de glicerol + 2 ácidos grasos + grupo fosfato
  • Al grupo fosfato se unen también otras moléculas (e.g., la colina).
• Colesterol:
  • Esteroles: están formados por 4 anillos hidrocarbonados adyacentes
  • Ésteres de colesterol (forma de almacenamiento del colesterol): colesterol + 1 ácido graso

Digestión de Lípidos

Los lípidos se descomponen y empaquetan en micelas (agregados esféricos, lipófilos por dentro e hidrófilos por fuera), y son fácilmente absorbidos por las membranas de los enterocitos.

Digestión enzimática

• Las lipasas son enzimas clave que descomponen los triglicéridos (vía hidrólisis):
  • Lipasa lingual (de las glándulas salivales, activada por el ácido del estómago)
  • Lipasa gástrica (de las células principales)
  • Lipasa pancreática (del páncreas exocrino; la más importante)
• Esta descomposición comienza en la boca con la lipasa lingual, pero la mayor parte del proceso ocurre en el intestino delgado.
• Otras enzimas digestivas:
  • Fosfolípidos: los enlaces éster son hidrolizados por la fosfolipasa A₂
  • Ésteres de colesterol: los enlaces ésteres son hidrolizados por la colesterol ester hidrolasa
• La digestión ocurre hasta que estos lípidos se descomponen en ácidos grasos (u otras moléculas lipídicas pequeñas) que pueden ser absorbidos por el intestino.
• También se necesitan para la digestión de los lípidos:
  • Sales biliares para emulsificación (forman gotas de grasa más pequeñas, lo que permite que las lipasas hidrosolubles tengan más superficie para digerir los lípidos)
  • Colipasas: coenzimas necesarias de las lipasas

Micelas

Al descomponerse los lípidos, éstos (junto con los componentes de la bilis) se organizan en estructuras llamadas micelas.

• Las micelas son pequeñas gotas esféricas:
  • La parte interior es lipofílica
  • La parte exterior es hidrófila
  • Rodeadas de fosfolípidos de la bilis
• Contienen todos los componentes solubles en grasa para ser absorbidos
  • Ácidos grasos libres
  • Monoacilglicéridos
  • Colesterol
  • Fosfolípidos
  • Vitaminas liposolubles: A, D, E y K
• Llevan los componentes lipídicos hasta las paredes de los enterocitos para su absorción

Absorción de Lípidos

Localización

• La mayor parte de la absorción se produce en el intestino delgado.
• Los ácidos grasos de cadena corta pueden absorberse en el estómago.

Ácidos grasos de cadena larga

• Se forman micelas mixtas que se acercan al borde en cepillo de los enterocitos:
  • El cambio de pH rompe estas micelas, liberando su «carga» (e.g., ácidos grasos de cadena larga, colesterol, etc.).
  • Los lípidos (en la proximidad inmediata de los enterocitos) son ahora capaces de ser absorbidos.
• Los lípidos viajan directamente a través de la membrana para entrar en el citosol de las células epiteliales.
• Activación:
  • Tiene lugar en el lado citosólico de la membrana mitocondrial externa
  • La acetato coenzima A (acil-CoA) sintetasa forma ácidos grasos activados.
• Esterificación:
  • Tiene lugar en el retículo endoplásmico
  • Los triacilgliceroles se resintetizan a partir de los ácidos grasos libres mediante la esterificación.
• En el aparato de Golgi, las grasas se vuelven a empaquetar como quilomicrones
• Quilomicrones:
  • Estructura: Los triacilgliceroles (y algo de colesterol) están recubiertos por una película de fosfolípidos y proteínas que forman pequeñas gotas (hidrofóbicas en el interior; hidrofílicas en el exterior)
  • Salen del enterocito por su lado basolateral y entran en la circulación linfática → conducto torácico → vena subclavia izquierda

Ácidos grasos de cadena corta a ácidos grasos de cadena media

• En el intestino delgado:
  • Los ácidos grasos de cadena corta y ácidos grasos de cadena media viajan a través del enterocito sin ayuda.
  • Se absorben en la circulación venosa → vena porta hepática → hígado
• En el intestino grueso (los ácidos grasos de cadena corta utilizan el transportador SMCT1):
  • Cotransportador de Na+/ácidos grasos de cadena corta localizado en la membrana apical.
  • Utiliza el gradiente de sodio generado por la bomba de Na⁺/K⁺ basolateral
  • La bomba también ayuda a la absorción de agua en el intestino grueso

Transporte de Lípidos

Transporte

• Los lípidos son hidrofóbicos → requieren proteínas de transporte (lipoproteínas):
  • Las lipoproteínas son anfipáticas, estructuras esféricas complejas que pueden viajar a través de la sangre mientras transportan lípidos.
  • Estructura: constan de un núcleo hidrofóbico y una capa hidrofílica de lípidos variables
  • 5 tipos de lipoproteínas (según el contenido de lípidos internos y las apolipoproteínas de la cubierta):
    • Quilomicrones: transportan los lípidos de la dieta
    • Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés): transportan triglicéridos.
    • Lipoproteínas de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés): transportan colesterol.
    • Lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés): transportan fosfolípidos y colesterol
• Los ácidos grasos libres son transportados por la albúmina:
  • La albúmina tiene aproximadamente 7 sitios de unión para ácidos grasos.
  • La albúmina puede facilitar la captación de ácidos grasos en órganos que necesitan ácidos grasos libres.

Lipoproteínas y su composición

Síntesis de lípidos (lipogénesis)

La lipogénesis es el proceso de síntesis de nuevos lípidos. Esto ocurre principalmente en el hígado, pero también en todo el cuerpo.

Síntesis de ácidos grasos
La síntesis de los ácidos grasos se produce en el citosol a través de varias enzimas que están contenidas en un único complejo conocido como sintasa de ácidos grasos.

En el citoplasma:

• La acetil-CoA carboxilasa añade un grupo carboxilo a algunos acetil-CoA → genera malonil-CoA
  • El único paso regulado en la síntesis de ácidos grasos
  • La única enzima del proceso separada de la sintasa de ácidos grasos
• En la sintasa de ácidos grasos (complejo enzimático):
  • Paso 1: las transacillasas sustituyen la CoA en el acetil-CoA y el malonil-CoA por proteínas transportadoras de acil
    • La sintasa de ácidos grasos contiene un sitio de unión de proteínas transportadoras de acil, que mantiene la molécula en su lugar durante las reacciones posteriores
  • Paso 2: las enzimas sintasas unen el acetil-proteínas transportadoras de acil de 2 carbonos con el malonil-ACP de 3 carbonos
    • Libera un CO₂ en el proceso → forma una cadena de 4 carbonos unida al proteínas transportadoras de acil
    • Esta molécula tiene un grupo cetona en el carbono 3
  • Paso 3: Una enzima reductasa reduce esta cetona a un grupo hidroxilo (OH-) (utiliza NADPH → NADP)
  • Paso 4: Una enzima deshidrasa cataliza la eliminación de agua (el grupo OH- del carbono 3 y un H+ adicional del carbono 2) → genera un doble enlace trans-2,3
    Paso 5: Una enzima reductasa reduce el doble enlace a un enlace simple (utiliza NADPH → NADP)
  • Se añaden unidades adicionales de 2 carbonos del malonil-proteínas transportadoras de acil a la cadena en crecimiento hasta que la cadena tiene 16 carbonos (palmitoil-proteínas transportadoras de acil)
  • La tioesterasa escinde el proteínas transportadoras de acil del palmitoil-proteínas transportadoras de acil → genera ácido palmítico (fin de la síntesis en el citoplasma)
• Los AF se sintetizan inicialmente en forma saturada.

En el retículo endoplásmico:

• Elongación más allá de los 16 carbonos:
  • Catalizada por las enzimas elongasas (no forman parte de un complejo)
  • El malonil-CoA se utiliza para añadir 2 carbonos a la vez a la cadena en crecimiento
• Desaturación:
  • Catalizada por las enzimas desaturasas (que se denominan según la ubicación de los dobles enlaces que crean)
  • Los seres humanos tienen desaturasas Δ5, Δ6 y Δ9 → Los AF con dobles enlaces más allá de Δ9 (e.g., el ácido linoleico [Δ9,12]) se consideran ácidos grasos esenciales y deben obtenerse de la dieta

Síntesis de triacilglicerol y glicerofosfolípidos
Las aciltransferasas unen los ácidos grasos libres a un esqueleto de glicerol creando enlaces éster para crear tanto triacilgliceroles como glicerofosfolípidos. Estas reacciones dan lugar a la pérdida de una molécula de H₂O.

Vía común:

• Tanto los triacilgliceroles como los glicerofosfolípidos comienzan con el glicerol-3-fosfato
• Glicerol-3-fosfato + Ácido graso₁ → ácido lisofosfatídico
  • Catalizado por la aciltransferasa 1
  • El Ácido graso 1 suele estar saturado
• Ácido lisofosfatídico + Ácido graso 2 → ácido fosfatídico
  • Catalizado por la aciltransferasa 2
  • El Ácido graso 2 suele ser insaturado
• El ácido fosfatídico se metaboliza posteriormente para producir triacilgliceroles y fosfolípidos

Para hacer un triacilglicerol:

• El HPO₄^3- es eliminado del ácido fosfatídico por la fosfatasa → deja una molécula de diacilglicerol (glicerol con 2 ácidos grasos unidos mediante enlaces éster)
• Diacilglicerol + Ácido graso 3 → Triacilglicerol
  • Catalizado por la aciltransferasa 3
  • Triacilglicerol = una grasa o aceite

Para hacer un glicerofosfolípido:

• Dos mecanismos generales diferentes:
  • Ambos implican la creación de intermedios de alta energía
  • La energía de estos intermedios se utiliza para catalizar la adición del grupo R único
• Mecanismo 1:
  • El ácido fosfatídico es activado por el trifosfato de citidina → el monofosfato de citidina se libera y se sustituye por el grupo R
  • E.g., el ácido fosfatídico + trifosfato de citidina → difosfato de citidina – diacilglicerol, que reacciona con el inositol → forma fosfatidilinositol + monofosfato de citidina
• Mecanismo 2:
  • El grupo R es activado por el ATP y el trifosfato de citidina, y luego se añade al diacilglicerol
  • Por ejemplo, etanolamina + ATP → fosforiletanolamina + ADP → añadir trifosfato de citidina → difosfato de citidina-etanolamina + PPi → añadir diacilglicerol → fosfatidiletanolamina + monofosfato de citidina

Síntesis de los esfingolípidos

• Los esfingolípidos están compuestos por:
  • Esfingosina
  • 1 Ácido graso
  • 1 grupo R
• Generación del esqueleto de la ceramida:
  • Serina + palmitoil-CoA → dihidroesfingosina
  • Se añade un ácido graso a la dihidroesfingosina → se genera el esqueleto de la ceramida
• Varias moléculas pueden unirse a la ceramida, produciendo moléculas con diferentes funciones:
  • Esfingomielinas:
    • Ceramida + un grupo fosfato + colina
    • Se encuentran en la vaina de mielina de las células nerviosas
  • Cerebrósidos:
    • Ceramida + monosacárido (un solo azúcar)
    • Componentes importantes de las membranas de las células nerviosas
  • Gangliósidos:
    • Ceramida + carbohidratos complejos
    • Papel importante en la modulación de las proteínas de membrana, los canales iónicos y la señalización celular

Síntesis del colesterol

• 3 moléculas de acetil-CoA se unen para formar 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA)
• HMG-CoA reductasa:
  • Convierte la HMG-CoA en mevalonato
  • Paso limitante en la síntesis del colesterol
  • La HMG-CoA reductasa es la enzima inhibida por las estatinas
• El mevalonato se convierte en isoprenos activados (moléculas de 5 carbonos)
• Los isoprenos se combinan para formar la molécula de 30 carbonos escualeno
• El escualeno se pliega en la estructura de 4 anillos llamada lanosterol, que se asemeja al colesterol
• Un proceso dependiente de la energía convierte el lanosterol en colesterol a través de múltiples pasos enzimáticos adicionales

Descomposición de los lípidos (lipólisis)

La lipólisis es el proceso de descomposición de los lípidos.

Lipólisis de los TAG
Existe una lipasa diferente para cada uno de los tres enlaces éster de un TAG. Las lipasas escinden los ácidos grasos añadiendo una molécula de H2O al enlace éster (una reacción de hidrólisis).

La lipasa sensible a las hormonas escinde el Ácido graso₁ → genera diacilglicerol + Ácido graso₁libre

Estimulada por la epinefrina (que también estimula la descomposición del glucógeno y la gluconeogénesis)

Inhibida por la insulina

La lipasa de diacilglicerol escinde el Ácido graso₂ → genera monoacilglicerol + Ácido graso₂ libre

La lipasa de monoacilglicerol escinde el Ácido graso₃→ genera glicerol + Ácido graso₃ libre
Estas lipasas se encuentran en los adipocitos y en los lisosomas.

Oxidación de los ácidos grasos beta

• La oxidación de ácidos grasos β es el proceso por el cual los ácidos individuales se descomponen para generar energía.
• Se produce en las mitocondrias y los peroxisomas de las células objetivo
• Genera más ATP por carbono que los azúcares.
• Resumen del proceso:
  • Activación mediante la adición de coenzima A (CoA) → genera acil-CoA grasos
  • Transporte a la mitocondria (los AF de cadena larga requieren carnitina)
  • Una deshidrogenasa elimina las moléculas de hidrógeno de los carbonos 2 y 3 (los carbonos α y β, respectivamente) creando un doble enlace trans-2,3
    • FAD + 2H+ (eliminado por la deshidrogenasa) → FADH2 (utilizado para generar ATP)
  • Una hidatasa añade agua al doble enlace, creando un grupo -OH en el carbono 3
  • Otra deshidrogenasa elimina los hidrógenos del grupo -OH y del carbono 3 (oxidación del carbono β), creando una cetona en el carbono 3
    • NAD+ + 2H⁺ (eliminado por la deshidrogenasa) → NADH (utilizado para generar ATP) + 1H⁺
  • Las enzimas tiolasa escinden los 2 primeros carbonos (un acetil-CoA) y añaden una nueva CoA a la cadena restante (que ahora es 2 carbonos más corta que la original)
• Neto: cada palmitoil CoA (cadena de FA de 16 carbonos) produce/utiliza
  • 2 ATP utilizados para la activación
  • 7 FADH2 → 10,5 ATP (1,5 ATP por FADH₂)
  • 7 NADH → 17,5 ATP (2,5 ATP por NADH)
  • 8 acetil-CoA → 80 ATP (a través del ciclo del ácido cítrico)
  • Total: 108 ATP (rendimiento: 106 ATP)

Relevancia Clínica

• Hipercolesterolemia familiar: causada por una mutación en 1 de varias enzimas críticas que participan en la descomposición de las LDL, lo que provoca su acumulación en el plasma. Se produce una predisposición a la aparición temprana de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas.
• Hepatopatía no alcohólica: causada por la acumulación de lípidos (triacilgliceroles) en el hígado provoca la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Si la acumulación es crónica y causa inflamación, se desarrolla una esteatohepatitis no alcohólica.
• Hiperquilomicronemia: triglicéridos y quilomicrones significativamente elevados debido a una mutación autosómica recesiva en la lipoproteína lipasa. Puede presentarse con xantomas, hepatoesplenomegalia, dolor abdominal recurrente y pancreatitis.