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Cannabinoides

Cannabinoides

Los cannabinoides son una clase de compuestos que interactúan con los receptores cannabinoides. Los 3 tipos de cannabinoides son los fitocannabinoides (derivados naturalmente de las plantas), los endocannabinoides (endógenos) y los cannabinoides sintéticos (producidos artificialmente). Los endocannabinoides son neurotransmisores neuropéptidos endógenos que se encuentran en el sistema nervioso humano. Los cannabinoides tienen un efecto psicotrópico, lo que conduce a su uso recreativo frecuente, pero en vista de sus efectos únicos en el SNC pueden tener indicaciones como medicamentos. Los cannabinoides recetados tratan el dolor, las náuseas, los vómitos y los trastornos convulsivos y también sirven como estimulantes del apetito.

Última actualización: Feb 17, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Estructura Química y Farmacodinamia

Estructura química

El tetrahidrocannabinol es el componente psicoactivo del cannabis:

  • El tetrahidrocannabinol es un lípido.
  • Terpenoide aromático (terpeno modificado con ausencia de un grupo metilo o un átomo de oxígeno agregado)
Estructura del thc

Estructura del tetrahidrocannabinol: componente psicoactivo del cannabis

Imagen: “THC” por Harbin. Licencia: Dominio Público

Mecanismo de acción

  • Los receptores de cannabinoides son metabotrópicos (acoplados a proteína G) y actúan a través de segundos mensajeros para inducir múltiples respuestas celulares.
  • Los cannabinoides se unen y activan el receptor cannabinoide tipo 1 y el receptor cannabinoide tipo 2 (CB2):
    • Receptores cannabinoides tipo 1: regulan la neurotransmisión de glutamato y de ácido gamma aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés) (localizados en el sistema nervioso central (SNC) y en tejidos periféricos)
    • Receptores cannabinoide tipo 1: receptores acoplados a proteína Gαi ampliamente expresados en mayor cantidad en el cerebro:
      • La subunidad Gαi → subunidad α de la proteína G que inhibe la adenililciclasa
      • Subunidades ꞵ y 𝛾 liberadas de Gαi: activan los canales de K +, inhiben los canales de Ca 2+
    • Receptores CB2: regulan el dolor y la emesis (ubicados en las células inmunes)
    • La activación del receptor CB causa ↓ en la liberación de neurotransmisores a través de los siguientes mecanismos:
      • Inhibición de la adenililciclasa presináptica → inactivación de la proteína quinasa presináptica A
      • Activación de la proteína quinasa activada por mitógenos presinápticos
      • Inhibición de los canales de Ca 2+ presinápticos dependientes de voltaje → ↓ influjo de Ca 2+
      • Activación de los canales presinápticos de K + rectificadores hacia adentro → ↑ eflujo de K +

Tetrahidrocannabinol

  • Agonista presináptico del receptor cannabinoide tipo 1
  • El tetrahidrocannabinol prolonga la activación de los receptores cannabinoides tipo 1 provocando una inhibición continua de la liberación de neurotransmisores de las terminales nerviosas presinápticas GABAérgicas y glutamatérgicas que expresan los receptores cannabinoides tipo 1:
    • El tetrahidrocannabinol no imita los efectos de los endocannabinoides liberados de manera local (e.g., anandamida, 2-araquidonoilglicerol (2-AG)).
    • El tetrahidrocannabinol no induce la síntesis de anandamida y 2-AG.
  • El tetrahidrocannabinol se une a los receptores CB1 en las interneuronas GABAérgicas inhibidoras en el área tegmental ventricular, lo que provoca una disminución de la liberación de GABA y la desinhibición de las neuronas dopaminérgicas → ↑ dopamina

Efectos fisiológicos

Los cannabinoides se unen a los receptores centrales y periféricos:

  • La activación de los receptores periféricos conducen a:
    • Xerostomía
    • Taquicardia
    • Hipotensión
    • Disminución del esfuerzo respiratorio.
  • Los cannabinoides se unen a los receptores cannabinoides en varias áreas del SNC causando:
    • Hipocampo: deterioro de la memoria a corto plazo
    • Neocórtex: deterioro del juicio y cambios en las sensaciones
    • Hipotálamo: aumento del apetito
    • Amígdala: paranoia
    • Tronco encefálico: efecto antiemético
    • Médula espinal: efecto analgésico
Los cannabinoides forman una conexión con los receptores cannabinoides

Los cannabinoides forman una conexión con los receptores cannabinoides:
Los neurotransmisores (incluida la dopamina) fluyen hacia la hendidura sináptica, lo que hace que el calcio se bombee hacia la neurona postsináptica en niveles más altos que los observados en los estímulos naturales normales. Debido a esta mayor cantidad de neurotransmisores, ocurre el «subidón» asociado con el cannabis. Actuando a través de los receptores cannabinoides, el tetrahidrocannabinol activa el sistema de recompensa del cerebro. El tetrahidrocannabinol también altera el funcionamiento del cerebelo y los ganglios basales, que regulan el equilibrio, la postura, la coordinación y el tiempo de reacción.
El 1er diagrama muestra la actividad normal y el segundo diagrama muestra la actividad con la adición de tetrahidrocannabinol.
A: THC
B: receptores CB1
C: neurotransmisores
D: receptores postsinápticos
E: cannabinoide

Imagen por Lecturio.

Videos relevantes

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Cannabinoids: Introduction – Drugs of Abuse
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Cannabinoids: THC and CBD – Drugs of Abuse
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G-protein Coupled Receptors – Second Messenger Systems

Farmacocinética

Absorción

  • La cinética de los cannabinoides difiere según la vía de administración y su formulación.
  • La cinética varía para los cannabinoides no aprobados por la Food and Drug Administration (FDA, por sus siglas en inglés) (e.g., fumar cannabis, cannabis comestible):
    • Administracion oral:
      • Inicio tardío (30–90 minutos)
      • Baja biodisponibilidad debido al metabolismo/eliminación hepática del 1er paso.
    • Aerosolización: El cannabis fumado es absorbido en segundos.

Metabolismo

  • Metabolizado en el hígado.
  • Algunos cannabinoides se almacenan en el tejido graso.
  • A menudo es metabolizado por el sistema del citocromo P450 (particularmente CYP2C9):
    • Los inhibidores del CYP2C9 previenen su metabolismo.
    • El uso de inhibidores del CYP2C9 conducen a una intoxicación de manera prolongada.
  • Los hidrocarburos producidos por la combustión de la marihuana inhiben el CYP1A2.
  • El dronabinol se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (pudiendo afectar a otros medicamentos que se unen a proteínas).
  • El tetrahidrocannabinol es un sustrato del CYP2C9 y CYP3A4.
  • El cannabidiol es un sustrato del CYP2C19 y CYP3A4.
  • Los medicamentos metabolizados por el CYP1A2 se metabolizan más rápidamente después del consumo de cannabinoides (e.g., olanzapina).

Excreción

  • Los cannabinoides se excretan en las heces y la orina.
  • Los cannabinoides se excretan después de su hidroxilación y carboxilación.
  • La mayoría de los cannabinoides se excretan 5 días después de su consumo.

Interacciones medicamentosas

Otras posibles interacciones medicamentosas con los cannabinoides incluyen:

  • Warfarina: mayor riesgo de hemorragia
  • Clobazam: mayor riesgo de toxicidad por benzodiacepinas
  • Medicamentos depresores: sedación excesiva, depresión.

Clasificación

  • 3 formas de cannabinoides:
    • Fitocannabinoides: de origen natural
      • Tetrahidrocannabinol
      • Cannabidiol
    • Endocannabinoides: endógenos
    • Cannabinoides sintéticos: artificiales
  • Medicamentos cannabinoides aprobados por la FDA:
    • Productos del tetrahidrocannabinol sintético en cápsulas y soluciones orales:
      • Dronabinol
      • Nabilona
    • Producto del extracto de cannabidiol (solución oral): cannabidiol
  • Consideraciones legales:
    • La marihuana y los cannabinoides están clasificados como sustancias controladas de la Lista I por la FDA de los Estados Unidos y la Drug Enforcement Administration de los Estados Unidos (DEA, por sus siglas en inglés).
    • Las regulaciones sobre la marihuana medicinal y recreativa difieren entre las leyes estatales y federales.
    • Muchos estados han legalizado o despenalizado la marihuana.
Tabla: Formas medicamentosas e indicaciones de los cannabinoides prescritos
Medicamento Notas sobre las formas medicamentosas Indicaciones
Dronabinol :
  • Cápsula oral Marinol®
  • Solución oral Syndros®
  • Marinol® contiene aceite de ajonjolí (solvente) → impide la extracción y purificación de tetrahidrocannabinol por abuso
  • Syndros® contiene 50% de etanol.
  • Caquexia en personas con SIDA
  • Náuseas y vómitos refractarios inducidos por quimioterapia
  • La American Society of Clinical Oncology (ASCO, por sus siglas en inglés) recomienda el dronabinol o la nabilona sobre la marihuana medicinal.
Nabilona : cápsula oral Cesamet® /
  • Náuseas y vómitos refractarios inducidos por quimioterapia
  • ASCO recomienda dronabinol o nabilona sobre la marihuana medicinal.
Cannabidiol : solución oral Epidiolex®
  • Es posible convertir químicamente el cannabidiol en tetrahidrocannabinol
  • La solución Epidiolex® contiene aceite de ajonjolí (solvente) → impide la extracción y purificación del cannabidiol a tetrahidrocannabinol
 Convulsiones refractarias de inicio en la niñez en individuos ≥ 2 años debido a:
  • Síndrome de Dravet
  • Síndrome de Lennox-Gastaut

Métodos de ingestión

  • Pastillas y cápsulas
  • Aceites de hachís
  • Goma de mascar
  • «Dabbing»
  • Plumas
  • Cristales de ácido tetrahidrocannabinólico
  • Bongs
  • Vaporizadores
  • Aceites de canna
  • Cuencos/burbujeadores
  • Aerosoles
  • Refresco de tetrahidrocannabinol
  • Porros/fasos
  • Bebidas
  • Jarabes
  • Tinturas
  • Cremas
  • Sales de baño
  • Comestibles
  • Parches
  • Descarb
  • Aceites/mantequillas

Indicaciones

  • La marihuana medicinal en los Estados Unidos está principalmente autorizada para el tratamiento de:
    • Ansiedad
    • Espasticidad en la esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig) y la esclerosis múltiple
    • Dolor crónico/dolor por cáncer
    • Caquexia o síndromes de emaciación (e.g., VIH / SIDA, cáncer)
    • Enfermedad inflamatoria intestinal
    • Insomnio
    • Náuseas
    • Enfermedad de Parkinson
    • Trastornos por estrés postraumático
    • Trastornos convulsivos
    • Paliación del dolor en enfermedades terminales
  • Existen varios medicamentos cannabinoides con indicaciones específicas:
    • Nabiximol: dolor relacionado con la esclerosis múltiple y el cáncer
    • Dronabinol (Marinol):
      • Disminución del apetito
      • Apnea del sueño
      • Anorexia causada por el VIH/SIDA
      • Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia
    • Epidiolex®: síndromes epilépticos (síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut)

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

Tetrahidrocannabinol (Dronabinol y Nabilona):

  • SNC:
    • ↑ Apetito
    • Mareo
    • Cefalea
    • Euforia
    • Alteraciones en la concentración
    • Somnolencia
    • Aumento de la sensación de dolor
    • Ataxia
    • Despersonalización
  • Gastrointestinales:
    • Náuseas
    • Vómitos
    • Dolor abdominal

Cannabidiol (Epidiolex®):

  • SNC:
    • ↓ Apetito
    • Fatiga
    • Letargo, sedación
  • Gastrointestinales:
    • Diarrea
    • Vómito
  • Hepáticos / metabólicos: ↑ enzimas hepáticas

Síndrome de hiperemesis cannabinoide

  • Síndrome de vómitos cíclicos ocasionados por el consumo de cannabis
  • Los síntomas incluyen náuseas, vómitos y dolor abdominal que ocurren de forma cíclica en el contexto del consumo habitual de cannabis/marihuana.
  • Se observa en personas que consumen cannabis semanalmente durante al menos 1 año
  • La fisiopatología es poco clara
  • Las personas toman duchas/baños calientes compulsivamente para ayudar a aliviar los síntomas:
    • Se especula que la sustancia P está involucrada en la fisiopatología.
    • La crema de capsaicina tópica agota la sustancia P después de la aplicación repetida en la piel y se ha demostrado que alivia los síntomas.
  • Tratamiento de las náuseas y vómitos:
    • Las benzodiacepinas (lorazepam) o el haloperidol parecen ser más eficaces que los antieméticos convencionales (e.g., ondansetrón, metoclopramida).
    • No se debe utilizar opioides.
  • Es necesario dejar de consumir el cannabis para resolver por completo el síndrome (puede llevar semanas).
Fases del síndrome de hiperemesis cannabinoide

Fases del síndrome de hiperemesis cannabinoide

Imagen por Lecturio.

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

Tabla: Contraindicaciones e interacciones medicamentosas de los cannabinoides.
Medicamentos Advertencias Contraindicaciones Interacciones medicamentosas
Dronabinol
  • Cardiovasculares:
    • Síncope
    • Taquicardia
  • SNC:
    • Alteración en la percepción
    • Exacerbación de la manía
    • Exacerbación de la esquizofrenia
    • Paranoia
    • Psicosis desenmascarada
  • Gastrointestinales:
    • Síndrome de hiperemesis cannabinoide
    • Náuseas intensas, vómitos
  • Embarazo y lactancia: no recomendado para mujeres que están embarazadas, en periodo de lactancia o que planean quedar embarazadas, ya que los cannabinoides atraviesan la placenta.
  • Generales:
    • Trastornos del alcohol
    • Hipersensibilidad al alcohol
    • Trastornos por abuso de sustancias
  • Cápsula de dronabinol: alergia al aceite de semilla de ajonjolí
  • Solución oral de dronabinol: terapia actual o reciente (dentro de los 14 días) con productos que contengan disulfiram o metronidazol
  • El dronabinol puede desplazar a otros medicamentos altamente unidos a proteínas → ↑ efectos secundarios (e.g., ciclosporina, warfarina)
  • Depresores del SNC:
    • Alcohol
    • Anticolinérgicos
    • Efavirenz
    • Hipnóticos
    • Opioides
    • Sedantes (e.g., benzodiacepinas, barbitúricos)
  • Inhibidores del CYP2C9 (puede ser necesario ↓ la dosis de tetrahidrocannabinol)
  • Inductores del CYP2C9 (puede ser necesario ↑ dosis de tetrahidrocannabinol)
  • Inhibidores del CYP3A4 (puede ser necesario ↓ la dosis de tetrahidrocannabinol)
  • Inductores del CYP3A4 (puede ser necesario ↑ dosis de tetrahidrocannabinol)
Nabilona /
  • Trastornos por consumo de alcohol
  • Trastornos por abuso de sustancias
 Depresores del SNC
Cannabidiol (Epidiolex®)
  • SNC: sedación, somnolencia (disminuye con el uso continuo)
  • ↑ Riesgo de hepatotoxicidad con:
    • Ácido valproico
    • Clobazam
    • Medicamentos hepatotóxicos
 Alergia al aceite de ajonjolí
  • Depresores del SNC
  • Inhibidores del CYP3A4 (pueden ↑ niveles de cannabidiol)
  • Inductores del CYP3A4 (pueden ↓ niveles de cannabidiol)
  • Inhibidores del CYP2C19 (puede ser necesario ↓ la dosis de cannabidiol)
  • Inductores del CYP2C19 (puede ser necesario ↑ dosis de cannabidiol)

Videos relevantes

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Effects of Unrefined Marijuana – Drugs of Abuse
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Cannabinoids: Consumption and Hyperemesis Syndrome – Drugs of Abuse
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Referencias

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  6. Hesketh, P.J., et al. (2017). Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 35, 3240–3261. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.74.4789
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