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Cannabinoides

Los cannabinoides son una clase de compuestos que interactúan con los receptores cannabinoides. Los 3 tipos de cannabinoides son los fitocannabinoides (derivados naturalmente de la planta), los endocannabinoides (endógenos) y los cannabinoides sintéticos (producidos artificialmente). Los endocannabinoides son neurotransmisores neuropéptidos endógenos que se encuentran en el sistema nervioso humano. Los cannabinoides tienen un efecto psicotrópico, lo que conduce a su uso recreativo frecuente, pero los efectos únicos de los cannabinoides en el SNC también tienen usos e indicaciones farmacológicas. Los cannabinoides prescritos tratan el dolor, las náuseas, los vómitos y los trastornos convulsivos y también sirven como estimulantes del apetito.

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Índice de contenidos

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Estructura Química y Farmacodinamia

Estructura Química

El tetrahidrocannabinol (THC) es el componente psicoactivo del cannabis:

  • El THC es un lípido.
  • Terpenoide aromático (terpeno modificado con ausencia de un grupo metilo o un átomo de oxígeno agregado)
Estructura del thc

Estructura del tetrahidrocannabinol (THC): componente psicoactivo del cannabis

Imagen : “THC” por Harbin. Licencia: Dominio Público

Mecanismo de acción

  • Los receptores de cannabinoides son metabotrópicos (acoplados a proteína G) y actúan a través de segundos mensajeros para provocar múltiples respuestas celulares.
  • Los cannabinoides se unen y activan el receptor cannabinoide tipo 1 (CB1) y el receptor cannabinoide tipo 2 (CB2):
    • Receptores CB1: regulan la neurotransmisión de glutamato y de GABA (localizados en el SNC y en tejidos periféricos)
    • Receptores CB1: receptores acoplados a proteína Gαi ampliamente expresados en mayor cantidad en el cerebro:
      • La subunidad Gαi → subunidad α de la proteína G que inhibe la adenilil ciclasa
      • Subunidades ꞵ y 𝛾 liberadas de Gαi: activan los canales de K + , inhiben los canales de Ca 2+
    • Receptores CB2: regulan el dolor y la emesis (ubicados en las células inmunes)
    • La activación del receptor CB causa ↓ en la liberación de neurotransmisores a través de los siguientes mecanismos:
      • Inhibición de la adenilil ciclasa presináptica → inactivación de la proteína quinasa presináptica A (PKA, por sus siglas en inglés)
      • Activación de la proteína quinasa activada por mitógenos presinápticos (MAPKs)
      • Inhibición de los canales de Ca 2+ presinápticos dependientes de voltaje → ↓ influjo de Ca 2+
      • Activación de los canales presinápticos de K + rectificadores hacia adentro → ↑ eflujo de K +

Tetrahidrocannabinol (THC)

  • Agonista presináptico CB1
  • El THC prolonga la activación de los receptores CB1 provocando una inhibición continua de la liberación de neurotransmisores de las terminales nerviosas presinápticas GABAérgicas y glutamatérgicas que expresan los receptores CB1:
    • El THC no imita los efectos de los endocannabinoides liberados de manera local (e.g., anandamida, 2-araquidonoilglicerol (2-AG)).
    • El THC no induce la síntesis de anandamida y 2-AG.
  • El THC se une a los receptores CB1 en las interneuronas GABAérgicas inhibidoras en el ATV (área tegmental ventricular), lo que provoca una disminución de la liberación de GABA y la desinhibición de las neuronas dopaminérgicas → ↑ dopamina

Efectos fisiológicos

Los cannabinoides se unen a los receptores centrales y periféricos:

  • La activación de los receptores periféricos conducen a:
    • Boca seca
    • Taquicardia
    • Hipotensión
    • Disminución del esfuerzo respiratorio.
  • Los cannabinoides se unen a los receptores CB en varias áreas del SNC causando:
    • Hipocampo: deterioro de la memoria a corto plazo
    • Neocórtex: deterioro del juicio y cambios en las sensaciones
    • Hipotálamo: aumento del apetito
    • Amígdala: paranoia
    • Tronco encefálico: efecto antiemético
    • Médula espinal: efecto analgésico
Los cannabinoides forman una conexión con los receptores cannabinoides

Los cannabinoides forman una conexión con los receptores cannabinoides:
Los neurotransmisores (incluida la dopamina) fluyen hacia la hendidura sináptica, lo que hace que el calcio se bombee hacia la neurona postsináptica en niveles más altos que los observados en los estímulos naturales normales. Debido a esta mayor cantidad de neurotransmisores, ocurre el «subidón» asociado con el cannabis. Actuando a través de los receptores cannabinoides, el THC activa el sistema de recompensa del cerebro. El tetrahidrocannabinol también altera el funcionamiento del cerebelo y los ganglios basales, que regulan el equilibrio, la postura, la coordinación y el tiempo de reacción.
El primer diagrama muestra la actividad normal y el segundo diagrama muestra la actividad con la adición de THC.
A: THC
B: receptores CB1
C: neurotransmisores
D: receptores postsinápticos
E: cannabinoide

Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

Absorción

  • La cinética de los cannabinoides difiere según la vía de administración y su formulación.
  • La cinética varía para los cannabinoides no aprobados por la FDA (e.g., fumar cannabis, cannabis comestible):
    • Administracion oral:
      • Inicio tardío (30 a 90 minutos)
      • Baja biodisponibilidad debido al metabolismo / eliminación hepática de primer paso.
    • Aerosolización: cuando se fuma cannabis, es absorbido en segundos.

Metabolismo

  • Metabolizado en el hígado.
  • Algunos cannabinoides se almacenan en el tejido graso.
  • A menudo es metabolizado por el sistema del citocromo P450 (particularmente CYP2C9):
    • Los inhibidores del CYP2C9 previenen su metabolismo.
    • El uso de inhibidores del CYP2C9 conducen a una intoxicación de manera prolongada.
  • Los hidrocarburos producidos por la combustión de la marihuana inhiben el CYP1A2.
  • El dronabinol se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (pudiendo afectar a otros fármacos que se unen a proteínas).
  • El THC es un sustrato del CYP2C9 y CYP3A4.
  • El cannabidiol (CBD) es un sustrato del CYP2C19 y CYP3A4.
  • Los fármacos metabolizados por el CYP1A2 se metabolizan más rápidamente después del consumo de cannabinoides (e.g., olanzapina).

Excreción

  • Los cannabinoides se excretan en las heces y la orina.
  • Los cannabinoides se excretan después de su hidroxilación y carboxilación.
  • La mayoría de los cannabinoides se excretan 5 días después de su consumo.

Interacciones farmacológicas

Otras posibles interacciones farmacológicas con los cannabinoides incluyen:

  • Warfarina: mayor riesgo de hemorragia
  • Clobazam: mayor riesgo de toxicidad por benzodiacepinas
  • Medicamentos depresores: sedación excesiva, depresión.

Clasificación

  • 3 formas de cannabinoides:
    • Fitocannabinoides: de origen natural
      • THC
      • CBD
    • Endocannabinoides: endógenos
    • Cannabinoides sintéticos: artificiales
  • Medicamentos cannabinoides aprobados por la FDA:
    • Productos del THC sintético en cápsulas orales y soluciones orales:
      • Dronabinol
      • Nabilona
    • Producto del extracto de CBD (solución oral): cannabidiol
  • Consideraciones legales:
    • La marihuana y los cannabinoides están clasificados como sustancias controladas de la Lista I por la FDA de los Estados Unidos y la Drug Enforcement Administration de los Estados Unidos (DEA).
    • Las regulaciones sobre la marihuana medicinal y recreativa difieren entre las leyes estatales y federales.
    • Muchos estados han legalizado o despenalizado la marihuana.
Tabla: Formas farmacéuticas e indicaciones de los cannabinoides prescritos
Fármaco Notas sobre las formas farmacéuticas Indicaciones
Dronabinol :
  • Cápsula oral Marinol®
  • Solución oral Syndros®
  • Marinol® contiene aceite de ajonjolí (solvente) → impide la extracción y purificación de tetrahidrocannabinol (THC) por abuso
  • Syndros® contiene 50% de etanol.
  • Caquexia en personas con SIDA
  • Náuseas y vómitos refractarios inducidos por quimioterapia
  • La American Society of Clinical Oncology (ASCO) recomienda el dronabinol o la nabilona sobre la marihuana medicinal.
Nabilona : cápsula oral Cesamet® /
  • Náuseas y vómitos refractarios inducidos por quimioterapia
  • ASCO recomienda dronabinol o nabilona sobre la marihuana medicinal.
Cannabidiol : solución oral Epidiolex®
  • Es posible convertir químicamente el cannabidiol (CBD) en THC
  • La solución Epidiolex® contiene aceite de ajonjolí (solvente) → impide la extracción y purificación del CBD a THC
Convulsiones refractarias de inicio en la niñez en individuos ≥ 2 años debido a:
  • Síndrome de Dravet
  • Síndrome de Lennox-Gastaut

Métodos de ingestión

  • Pastillas y cápsulas
  • Aceites de hachís
  • Goma de mascar
  • «Dabbing»
  • Plumas
  • Cristales de ácido tetrahidrocannabinólico (THCA)
  • Bongs
  • Vaporizadores
  • Aceites de canna
  • Cuencos / burbujeadores
  • Aerosoles
  • Refresco de THC
  • Porros / fasos
  • Bebidas
  • Jarabes
  • Tinturas
  • Cremas
  • Sales de baño
  • Comestibles
  • Parches
  • Descarb
  • Aceites / mantequillas

Indicaciones

  • La marihuana medicinal en los Estados Unidos está principalmente autorizada para tratar:
    • Ansiedad
    • Espasticidad en la esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig) y la esclerosis múltiple
    • Dolor crónico / dolor por cáncer
    • Caquexia o síndromes de emaciación (e.g., VIH / SIDA, cáncer)
    • Enfermedad inflamatoria intestinal
    • Insomnio
    • Náuseas
    • Enfermedad de Parkinson
    • Trastornos por estrés postraumático
    • Trastornos convulsivos
    • Paliación del dolor en enfermedades terminales
  • Existen varios medicamentos cannabinoides con indicaciones específicas:
    • Nabiximol: dolor relacionado con la esclerosis múltiple y el cáncer
    • Dronabinol (Marinol):
      • Disminución del apetito
      • Apnea del sueño
      • Anorexia causada por el VIH / SIDA
      • Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia
    • Epidiolex ® : síndromes epilépticos (síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut)

Efectos Adversos y Contraindicaciones

Efectos adversos

THC (Dronabinol y Nabilona):

  • SNC:
    • ↑ Apetito
    • Mareo
    • Cefalea
    • Euforia
    • Alteraciones en la concentración
    • Somnolencia
    • Aumento de la sensación de dolor
    • Ataxia
    • Despersonalización
  • Gastrointestinales:
    • Náuseas
    • Vómitos
    • Dolor abdominal

Cannabidiol (Epidiolex ® ):

  • SNC:
    • ↓ Apetito
    • Fatiga
    • Letargo, sedación
  • Gastrointestinales:
    • Diarrea
    • Vómito
  • Hepático / metabólico: ↑ enzimas hepáticas

Síndrome de hiperemesis cannabinoide (SHC)

  • Síndrome de vómitos cíclicos causados por el consumo de cannabis
  • Los síntomas incluyen náuseas, vómitos y dolor abdominal que ocurren de forma cíclica en el contexto del consumo habitual de cannabis / marihuana.
  • Se observa en personas que consumen cannabis semanalmente durante al menos 1 año
  • Fisiopatología poco clara
  • Las personas toman duchas / baños calientes compulsivamente para ayudar a aliviar los síntomas:
    • Se especula que la sustancia P está involucrada en la fisiopatología.
    • La crema de capsaicina tópica agota la sustancia P después de la aplicación repetida en la piel y se ha demostrado que alivia los síntomas.
  • Tratamiento de las náuseas y vómitos:
    • Las benzodiacepinas (lorazepam) o el haloperidol parecen ser más eficaces que los antieméticos convencionales (e.g., ondansetrón, metoclopramida).
    • No se debe utilizar opioides.
  • Es necesario dejar de consumir el cannabis para resolver por completo el síndrome (puede llevar semanas).
Fases del síndrome de hiperemesis cannabinoide

Fases del síndrome de hiperemesis cannabinoide (SHC)

Imagen por Lecturio.

Contraindicaciones e interacciones farmacológicas.

Tabla: Contraindicaciones e interacciones farmacológicas de los cannabinoides.
Fármacos Advertencias Contraindicaciones Interacciones farmacológicas
Dronabinol
  • Cardiovasculares:
    • Síncope
    • Taquicardia
  • SNC:
    • Alteración en la percepción
    • Exacerbación de la manía
    • Exacerbación de la esquizofrenia
    • Paranoia
    • Psicosis desenmascarada
  • Gastrointestinales:
    • Síndrome de hiperemesis cannabinoide (SHC)
    • Náuseas intensas, vómitos
  • Embarazo y lactancia: no recomendado para mujeres que están embarazadas, en periodo de lactancia o que planean quedar embarazadas, ya que los cannabinoides atraviesan la placenta.
  • Generales:
    • Trastornos del alcohol
    • Hipersensibilidad al alcohol
    • Trastornos por abuso de sustancias
  • Cápsula de dronabinol: alergia al aceite de semilla de ajonjolí
  • Solución oral de dronabinol: terapia actual o reciente (dentro de los 14 días) con productos que contengan disulfiram o metronidazol
  • El dronabinol puede desplazar a otros fármacos altamente unidos a proteínas → ↑ efectos adversos (e.g., ciclosporina, warfarina)
  • Depresores del SNC:
    • Alcohol
    • Anticolinérgicos
    • Efavirenz
    • Hipnóticos
    • Opioides
    • Sedantes (e.g., benzodiacepinas, barbitúricos)
  • Inhibidores del CYP2C9 (puede ser necesario ↓ la dosis de THC)
  • Inductores del CYP2C9 (puede ser necesario ↑ dosis de THC)
  • Inhibidores del CYP3A4 (puede ser necesario ↓ la dosis de THC)
  • Inductores del CYP3A4 (puede ser necesario ↑ dosis de THC)
Nabilona /
  • Trastornos por consumo de alcohol
  • Trastornos por abuso de sustancias
Depresores del SNC
Cannabidiol (CBD) (Epidiolex®)
  • SNC: sedación, somnolencia (disminuye con el uso continuo)
  • ↑ Riesgo de hepatotoxicidad con:
    • Ácido valproico
    • Clobazam
    • Fármacos hepatotóxicos
Alergia al aceite de ajonjolí
  • Depresores del SNC
  • Inhibidores del CYP3A4 (pueden ↑ niveles de CBD)
  • Inductores del CYP3A4 (pueden ↓ niveles de CBD)
  • Inhibidores del CYP2C19 (puede ser necesario ↓ la dosis de CBD)
  • Inductores del CYP2C19 (puede ser necesario ↑ dosis de CBD)

Referencias

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