Gene Expression Control – Metabolic Control of Enzyme Activity

00:00 Nun ist die Genexpression natürlich die letzte Möglichkeit, wenn wir über die Kontrolle der Enzymaktivität sprechen.

00:06 Und das Beispiel, das ich für Sie habe, ist die Kontrolle eines Phänomens in Zellen, das als Hypoxie bekannt ist.

00:13 Hypoxie ist eine Situation, in der sich eine Zelle unter einer sehr niedrigen Sauerstoffkonzentration befindet.

00:21 Wenn dies geschieht, produzieren die Zellen einen Transkriptionsfaktor namens HIF-1.

00:27 Jetzt bindet dieser Transkriptionsfaktor natürlich an die DNA und verursacht die Transkription von Genen, an die sie binden.

00:35 Transkriptionsfaktoren sind also spezifisch für bestimmte Klassen von Genen, wie wir sehen werden.

00:41 HIF-1 induziert die Expression von Genen die der Zelle helfen, mit hypoxischen Bedingungen umzugehen.

00:46 Dies ist sehr interessant und kann auch Auswirkungen auf die Gesundheit haben.

00:52 Krebszellen zum Beispiel, sind häufig hypoxisch, das heißt dass sie ein niedriges Sauerstoffangebot haben. Das kann Krebszellen betreffen, es kann aber auch eine normale Zelle betreffen.

00:59 Aber in beiden Fällen ist das Ergebnis das gleiche.

01:03 HIF-1 begünstigt die Produktion von Proteinen, die Glukose in die Zellen transportieren.

01:11 GLUT1 und GLUT2 sind Proteine, deren Synthese durch HIF-1 stimuliert wird.

01:16 Nun ist der Transport von Glukose in die Zellen entscheidend, denn, wenn die Sauerstoffkonzentration niedrig ist, braucht die Zelle mehr Glukose, um am Leben zu bleiben.

01:28 Anaerobe Bedingungen verursachen bei Zellen Gärung und diese Gärung ist weit weniger effizient, als die Oxidation von Metaboliten in Gegenwart von Sauerstoff.

01:41 Ein Beispiel dafür: Glukose liefert in Gegenwart von Sauerstoff bei der Oxidation 38 Moleküle ATP.

01:50 Glukose liefert in Abwesenheit von Sauerstoff bei der Gärung nur 2 Moleküle ATP.

01:55 Wenn also die Sauerstoffkonzentration in einer Zelle niedrig ist, ist eine der Möglichkeiten, wie eine Zelle das kompensieren kann, die vermehrte Synthese von Proteinen, die mehr Glukose in die Zellen bringen, wie GLUT1 und GLUT3.

02:08 Nun, das ist nicht die ganze Geschichte. HIF-1 induziert auch die Expression von anderen Genen, die dabei helfen, mit dem Anstieg der Glukosezufuhr umzugehen.

02:20 Dies sind die folgenden Enzyme des Glykolyse-Wegs, deren Synthese auch durch HIF-1 stimuliert wird. Die Hexokinase, die PFK, die Aldolase, die Glyceraldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase, die Phosphoglyceratkinase, die Enolase und die Pyruvat-Kinase. Das sind 7 der 10 Enzyme der Glykolyse, deren Synthese durch HIF-1 erhöht wird.

02:44 Das zeigt uns, dass die Zelle die Genexpression induziert um sich dadurch an die Bedingungen anzupassen unter denen sie sich befindet.

02:51 Das ist ein Grundprinzip der Stoffwechselkontrolle.

02:54 Jetzt möchte ich diese Idee der Genexpression ein wenig erweitern.

02:58 Sie ist mehr als nur die Synthese von Proteinen. Denn Genexpression bedeutet eigentlich mehr als nur das. Wenn wir also über die Genexpression nachdenken, haben wir bisher nur darüber gesprochen, wie Gene in den Chromosomen zu finden sind und wie Gene transkribiert werden und wie die Kontrolle dieser Transkription ein Faktor ist und sie ist sicherlich ein Faktor.

03:17 Wir können uns vorstellen, dass wir, je mehr messenger RNA (mRNA) wir für ein Protein herstellen, desto mehr Proteine bilden werden.

03:26 Aber es steckt viel mehr dahinter als nur das.

03:27 Hier sehen wir also dieses Gen, das als mRNA synthetisiert wurde.

03:33 Die Effizienz, mit der dies geschieht, haben wir bereits in anderen Präsentationen besprochen und das kontrolliert die Menge an mRNA, die vorhanden ist.

03:43 Diese messenger RNA muss verarbeitet werden.

03:45 Wir haben zum Beispiel über das Spleißen gesprochen. Wir haben über das Capping und die Polyadenylierung gesprochen.

03:50 All das muss geschehen, damit die mRNA in einer eukaryotischen Zelle richtig funktioniert. Die Effizienz mit der das geschieht, ist auch ein Faktor, der bestimmt, wie viel von einem Protein synthetisiert wird.

04:03 Diese modifizierte mRNA muss es zum Ribosom schaffen.

04:07 Und deshalb ist die Effizienz mit der das Ribosom tatsächlich diese mRNA zur Herstellung von Proteinen verwendet ein weiterer Punkt der bei der Höhe des Proteingehalts, den die Zelle produziert einkalkuliert wird.

04:20 Die RNA-Stabilität und die Effizienz, mit der die messenger RNA aus dem Zellkern zum Ribosom transportiert wird, sind Faktoren in diesem Effizienzprozess.

04:33 Als nächstes muss diese mRNA in ein Protein übersetzt werden.

04:35 Wir können uns also vorstellen, dass die Effizienz des Einfügens der Aminosäuren und ihr Zusammenfügen im Ribosom ein Faktor dafür ist, wie viel Protein letzten Endes tatsächlich hergestellt wird.

04:45 Aber das ist noch nicht das Ende der Geschichte. Es gibt gibt noch einen weiteren Faktor beim Grad der Expression eines Proteins zu berücksichtigen. Dieser Faktor ist die Stabilität des Proteins.

04:54 Die Stabilität des Proteins wird bestimmt durch abgebaute Enzyme im Inneren der Zellen.

05:03 Proteine haben eine Halbwertszeit. Das bedeutet, dass sie über eine bestimmte Zeitspanne funktionieren werden, bevor die Zelle sie aufnimmt und abbaut.

05:09 Alle diese Schritte, die ich hier in diesem Weg der Genexpression gezeigt habe, beeinflussen letztlich, wie viel aktives Enzym die Zelle zum arbeiten hat.

05:19 Die letzte Überlegung zur Menge des Enzyms, das in der Zelle gefunden wird, ist seine Stabilität.

05:26 Es stellt sich heraus, dass Proteine im Inneren der Zellen abgebaut werden und jedes Protein in einer Zelle eine Halbwertszeit hat.

05:32 Die Halbwertszeit bestimmt, wie lange es aktiv ist und dass das Protein, das in einer Zelle hergestellt wird, nicht ewig dort bleibt.

05:38 Die Stabilitätskontrolle, die in die Zelle eingebaut ist, bestimmt, wie lange das Protein vorhanden sein wird.

05:46 Jeder der Schritte in diesem Prozess bestimmt also letztlich die Menge der aktiven Enzyme, die in den Zellen vorhanden ist.

05:53 In dieser Präsentation bin ich auf 3 wichtige Konzepte der Stoffwechselkontrolle eingegangen.

05:58 Der erste ist der Allosterismus, bei dem kleine Moleküle an ein Protein binden und dessen Aktivität beeinflussen.

06:02 Zweitens, Zymogene, bei denen die Spaltung von von Peptidbindungen Proteine aktiviert, die sehr gefährlich für die Zelle sein können.

06:13 Und drittens habe ich über einige Punkte in Bezug auf die Genexpression geredet und erklärt warum die Genexpression tatsächlich komplexer ist als die einfache Synthese von Proteinen. Ich hoffe, dass dies für Sie lehrreich war und Ihnen dabei hilft die Mechanismen zur Kontrolle der Genaktivität zu lernen.