Covalent Modification Control – Metabolic Control of Enzyme Activity

00:01 Ein weiterer Bestandteil der Kontrolle von Stoffwechselwegen ist die kovalente Modifikation von Enzymen. Hierzu werde ich ein paar Beispiele nennen, denn sie veranschaulichen jeweils wichtige Grundsätze.

00:11 Die erste ist diese Reaktion, die Sie auf dem Bildschirm sehen können.

00:14 Trypsinogen ist die inaktive Form eines proteolytischen Enzyms, namens Trypsin, das wir in unserem Verdauungssystem haben.

00:23 Unser Verdauungssystem hat einige Enzyme, die für bestimmte Aufgaben zuständig sind und wirklich unangenehme Dinge mit den Lebensmitteln tun, die wir essen.

00:28 Unangenehm in dem Sinne, dass sie sie einfach zerreißen.

00:31 Diese Proteasen nehmen die Proteine, die in unserer Nahrung sind und zerlegen sie in kleinere Stücke.

00:37 Sie arbeiten sehr effizient und sind sehr leistungsfähig bei dem, was sie tun.

00:44 Das Problem ist, wenn sie nicht richtig kontrolliert werden, können sie die Gewebe angreifen, aus denen sie entstehen.

00:50 Und das ist ein Problem. Wir haben also sehr mächtige Enzyme, die Chaos innerhalb einer Zelle anrichten können. Oftmals werden diese Proteine in einer inaktiven Form hergestellt. Das ist die zymogene Form, auf die ich mich bezogen habe.

01:04 Wie werden diese Proteine nun aktiv? Eine der Möglichkeiten, wie das geschieht, sind die Proteasen, die wir hier sehen können.

01:11 Durch die Wirkung einer anderen Protease, die eine Bindung brechen muss, wird das Zymogen, das die inaktive Form ist, in die aktive Form umgewandelt.

01:21 Wie Sie sich vielleicht vorstellen können, befindet sich die Enteropeptidase, die hier zu sehen ist etwas entfernt von dem Ort, an dem das Trypsinogen hergestellt wird.

01:29 Das Trypsinogen wird, wie viele andere proteolytische Enzyme auch, in unserer Bauchspeicheldrüse hergestellt.

01:36 Wenn nun Trypsin in der Bauchspeicheldrüse aktiv wäre, wo das Trypsinogen synthetisiert wird, dann könnte Trypsin als Protease die Proteine in der Bauchspeicheldrüse angreifen.

01:44 Nun, das passiert tatsächlich manchmal.

01:48 Es gibt eine Krankheit namens Pankreatitis, die sehr schmerzhaft ist und bei der die Zymogene, die in der Bauchspeicheldrüse gebildet werden, zu früh aktiviert werden.

01:57 Wenn das passiert, greifen sie die Bauchspeicheldrüse an und es kann zu schweren Problemen kommen, unter anderem auch zu Todesfällen. Also ist das Management dieser zymogenen Aktivität sehr wichtig.

02:09 Nun, dies ist nur eines von mehreren verschiedenen Zymogenen, die in der Bauchspeicheldrüse gebildet werden und es existieren einige andere. Wir können hier auch einige Hierarchien sehen.

02:18 Trypsin wird durch die Enteropeptidase aktiviert.

02:21 Wenn es aktiv ist, beginnt es andere Proteasen zu aktivieren.

02:25 Eine dieser Proteasen ist Chymotrypsinogen, das bei Aktivierung zu Chymotrypsin wird.

02:31 Trypsin kann auch eine andere Protease namens Proelastase in die aktive Form, die Elastase, umwandeln.

02:37 Diese Aktivierungen finden typischerweise innerhalb des Verdauungssystems statt, wo diese Proteasen überhaupt erst funktionieren sollen.

02:47 Ein drittes Zymogen, das das Trypsin aktivieren kann, ist die Procarboxypeptidase.

02:52 Diese wiederum ist beteiligt am Abbau von Proteinen im Verdauungssystem.

02:55 Und schließlich kann Trypsin ein Enzym aktivieren, das ebenfalls Fett abbaut.

03:00 Das Enzym, das Fett abbaut, heißt Lipase.

03:05 Es ist also wichtig zu steuern, wo die Lipase aktiv ist.

03:09 Genauso wichtig ist die Steuerung, wo die Proteasen aktiv sind.

03:13 Ich zeige euch jetzt dieses Schema, denn es gibt ein sehr wichtiges Prinzip, das als Kaskadeneffekt bekannt ist.

03:18 Kaskadierende Effekte passieren in einer Situation, wie sie hier zu sehen ist, wobei ein Enzym auf der linken Seite ein Enzym Enzym in der Mitte aktiviert, was in diesem Fall das Trypsin ist.

03:29 Nun, Enzyme funktionieren sehr schnell.

03:32 Das Enzym auf der linken Seite aktiviert also nicht nur ein Trypsin. Stellen wir uns vor, es aktiviert 10.000.

03:39 Nun, jedes dieser 10.000 Trypsine ist in der Lage, weitere 10.000 einzelne Moleküle auf der anderen Seite zu aktivieren.

03:47 Das Ergebnis einer solchen Kaskade von Effekten ist die enorme Verstärkung des Signals in sehr kurzer Zeit.

03:54 Durch dieses kaskadierende Schema, das Sie hier sehen, wird gezeigt, dass einige wenige Enteropeptidasen eine Menge Proteasen und Lipasen aktivieren können.

04:07 Jetzt habe ich Chymotrypsinogen erwähnt und möchte auch seine Aktivierung erwähnen, weil es den Bogen zu dem Prozess, über den ich noch nicht gesprochen habe, schließt.

04:17 Chymotrypsinogen wird offensichtlich in einer inaktiven Form synthetisiert. Das ist es, was die Endung "ogen" am Ende des Namens des Moleküls aussagt.

04:26 Trypsin aktiviert es, indem es eine Bindung zwischen den Aminosäuren 15 und 16 zerschneidet. Sie können also von der oberen Zeile zur zweiten Zeile sehen, dass es eine Lücke zwischen 15 und 16 gibt.

04:38 Sie sehen auch, dass das Stück zwischen 1 und 15 nicht einfach "wegfliegt", sondern durch die S-S-Bindung festgehalten wird.

04:45 In einer anderen Präsentation habe ich über die Bedeutung von Disulfidbindungen für die Erhaltung der Proteinstruktur geredet und hier sehen wir ein sehr anschauliches Beispiel für den Wert von Disulfidbindungen.

04:57 Die Form von Chymotrypsin, die in der zweiten Zeile gezeigt wird, heißt π-Chymotrypsin.

05:03 π-Chymotrypsin ist nur teilweise aktiv.

05:06 Es funktioniert nur mit einem sehr ausgewählten Substrat und dieses ausgewählte Substrat, mit dem es funktioniert, ist es selbst.

05:14 Die katalytische Wirkung von π-Chymotrypsin ist es, zusätzliche Kürzungen im Chymotrypsin vorzunehmen, so dass ein vollständig aktives Chymotrypsin synthetisiert wird. Es ist bekannt als das α-Chymotrypsin.

05:29 Die zusätzlichen Schnitte umfassen das Abschneiden, eines Stückes mit zwei Aminosäuren, bei Aminosäure Nummer 13 und das Abschneiden von einem Drei-Aminosäuren-Segment zwischen den Aminosäuren 146 und 149.

05:43 Das Ergebnis dieser Aktionen ist, die aktive Stelle des Enzyms zu öffnen.

05:49 Vor dieser endgültigen Spaltung ist die aktive Stelle des Enzyms nicht vollständig geöffnet.

05:54 Danach jedoch ist sie vollständig geöffnet und die Substrate können dann hineingelangen, so dass das Enzym sie verarbeiten kann.

05:59 In der obersten Form ist das Enzym also vollständig geschlossen oder wie ich vorhin beschrieben habe, versiegelt, zum Schutz. In einer früheren Präsentation und in der unteren Zeile ist das Enzym für die Arbeit offen.