Los riñones regulan la homeostasis del agua y los solutos mediante los procesos de filtración, reabsorción, secreción y excreción. Tras la filtración de la sangre a través de los glomérulos, el sistema tubular toma el relevo y se encarga de ajustar la composición de la orina a través del resto de la nefrona. La reabsorción, secreción y excreción se producen a través de mecanismos de transporte activos y pasivos y responden dinámicamente a las necesidades actuales del organismo para mantener la homeostasis de la composición del plasma y el volumen sanguíneo. Los segmentos primarios del sistema tubular incluyen el túbulo proximal, el asa de Henle, el túbulo contorneado distal y los conductos colectores. Cada segmento tiene transportadores y funciones únicas.
Situada en la cara basolateral de las células tubulares
Transporta:
3 sodios (Na+) fuera de la célula
2 potasios (K+) hacia dentro de la célula
Crea un gradiente de concentración de Na+ y un gradiente de voltaje:
El lumen del túbulo se vuelve electronegativo en el túbulo contorneado proximal temprano (sin embargo, la electronegatividad cambia a medida que las sustancias se absorben en toda la nefrona).
Los mecanismos de transporte activo y pasivo dependen de estos gradientes.
Establecimiento del gradiente de concentración de Na+ y del gradiente de voltaje por la Na+/K+-ATPasa
El agua se desplaza a través de las uniones estrechas epiteliales (subtipo “permeable” de las uniones estrechas).
El movimiento del agua está dictado por la osmolaridad (ósmosis).
Transcelular:
El agua se desplaza por la célula a través de canales específicos conocidos como acuaporinas.
Las acuaporinas se encuentran en:
Túbulo proximal
Porción delgada descendente del asa de Henle
Conducto colector
Arrastre por solventes:
Algunos solutos son “arrastrados” por el movimiento del agua.
Los solutos se mueven a través de corrientes convectivas creadas por el movimiento del agua.
Mecanismos de movimiento del agua a través de la célula: La vía superior muestra el movimiento paracelular del agua a través de las uniones estrechas con arrastre por solvente. La vía inferior muestra el movimiento transcelular del agua a través de los canales de acuaporina.
La reabsorción capilar peritubular difiere de la reabsorción capilar regular para maximizar la reabsorción de sustancias de vuelta al torrente sanguíneo.
Los capilares regulares filtran a lo largo de su primera mitad y reabsorben a lo largo de su segunda mitad:
Mitad arterial: mayor presión hidrostática capilar y menor presión oncótica → filtración
Mitad venosa: menor presión hidrostática capilar y mayor presión oncótica → reabsorción
Los capilares peritubulares reabsorben líquido en toda su longitud:
Menor presión hidrostática capilar y mayor presión oncótica capilar en toda su longitud
No hay área de filtración
Fuerzas de Starling de un capilar regular (izquierda) y de un capilar peritubular (derecha). En ambas imágenes, las líneas de puntos representan la presión oncótica, mientras que la línea sólida representa la presión hidrostática.
La filtración glomerular es un proceso muy inespecífico, que da lugar a la filtración de grandes cantidades de sustancias importantes que el organismo necesita retener (e.g., Na+, bicarbonato (HCO3–)). La función principal del túbulo proximal es reabsorber la mayor cantidad posible de estas sustancias. Posteriormente, los otros segmentos de la nefrona afinan la composición de la orina.
Anatomía del túbulo proximal
Se divide en 2 partes: el túbulo contorneado proximal y el túbulo recto proximal
Túbulo contorneado proximal: lugar principal de reabsorción del túbulo proximal
Túbulo recto proximal: importante para la secreción en el túbulo proximal
Las células del borde de cepillo recubren el lumen del túbulo para aumentar la superficie de reabsorción.
La Na+/K+-ATPasa se localiza en la cara basolateral de las células epiteliales.
Reabsorción de potasio, calcio (Ca2+) y magnesio (Mg2+) en el túbulo proximal
Túbulo proximal temprano: reabsorción paracelular por arrastre de solvente
Túbulo proximal tardío: paracelular vía gradiente de voltaje
Debido a la reabsorción de Cl– en el túbulo proximal temprano, la polaridad en el túbulo proximal tardío se invierte.
En el túbulo proximal tardío, el lumen del túbulo se vuelve más electropositivo y el intersticio basolateral se vuelve más electronegativo.
Eficiencia:
El 80% del K+ filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal.
El 65% del Ca2+ filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal.
El 15% del Mg2+ filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal.
Transporte de potasio en el túbulo proximal: En el túbulo proximal temprano, la reabsorción de potasio se produce principalmente a través del arrastre por solventes con la reabsorción de agua. En el túbulo proximal tardío, el gradiente de voltaje se invierte (debido a la reabsorción ascendente de Cl–) y el potasio se reabsorbe por difusión paracelular a través de las uniones estrechas siguiendo el gradiente eléctrico.
La reabsorción de HCO3– requiere un mecanismo más complejo:
El intercambiador de iones sodio-3 hidrógenos (NHE3) reabsorbe Na+ y secreta H+.
El H+ secretado se combina con el HCO3– filtrado para formar ácido carbónico (H2CO3) en el lumen tubular.
El H2CO3 es convertido en H2O y CO2 por la anhidrasa carbónica apical-IV.
El CO2 se difunde libremente a través de la membrana apical de vuelta a la célula.
La anhidrasa carbónica intracelular II convierte el CO2 y el H2O de nuevo en H2CO3.
El H2CO3 se disocia entonces en H+ y HCO3–:
El H+ se recicla a través del proceso mediante la secreción de NHE3.
El HCO3– se absorbe a través de la membrana basolateral vía:
Cotransportador Na+-HCO3–
Intercambiador HCO3–-Cl–
Efectos netos de todo el proceso:
Excreción de H+
Absorción de HCO3–
Eficiencia: en circunstancias normales, el 80% del HCO3– filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal.
Reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal CA-IV: anhidrasa carbónica IV CA-II: anhidrasa carbónica II Intercambiador de iones sodio- 3 hidrógenos (NHE3)
La secreción se produce principalmente en el túbulo recto proximal (i.e., túbulo proximal tardío) y permite la eliminación de sustancias endógenas y exógenas, como toxinas y medicamentos.
Aniones orgánicos
Los aniones orgánicos (OA–, por sus siglas en inglés) se trasladan desde la cara basolateral al interior de las células mediante transportadores de aniones orgánicos (OAT, por sus siglas en inglés).
Transportados al lumen del túbulo por 2 proteínas:
Transportador multirresistente a medicamentos (MRP2, por sus siglas en inglés)
Intercambiador OAT4
Ejemplos de OA– secretados en el túbulo proximal: sales biliares, urato, ciertos medicamentos (véase la tabla siguiente)
Secreción de aniones orgánicos en el túbulo proximal tardío MRP2: transportador multirresistente a medicamentos NaDC: Transportador de dicarboxilato dependiente de Na+ OA–: anión orgánico OAT: transportador de aniones orgánicos α-KG: α-cetoglutarato
Los cationes orgánicos (OC+, por sus siglas en inglés) se mueven desde la cara basolateral hacia el interior de las células mediante transportadores de cationes orgánicos (OCT, por sus siglas en inglés).
Transportados al lumen del túbulo por 2 proteínas:
Transportador multirresistente a medicamentos (MDR1, por sus siglas en inglés)
Intercambiador de transportadores de cationes orgánicos nuevo (OCTN, por sus siglas en inglés)
Ejemplos: creatinina, dopamina, determinados medicamentos (véase la tabla siguiente)
Secreción de cationes orgánicos (OC+) en el túbulo proximal MDR1: transportador multirresistente a medicamentos OCT: transportador de cationes orgánicos OCTN: transportador de cationes orgánicos nuevo
El asa de Henle es un segmento complejo de la nefrona con 2 objetivos principales: mantener el gradiente corticomedular y reabsorber cantidades moderadas de Na+ y agua. Estos 2 procesos están vinculados a través del sistema multiplicador de contracorriente en las porciones delgadas, y la absorción adicional de Na+ se produce a través del transporte activo en la porción gruesa ascendente.
La teoría del multiplicador de contracorriente explica cómo el movimiento de fluidos y solutos crea un gradiente corticomedular significativo. Este proceso se produce principalmente en las porciones delgadas del asa de Henle y a través del reciclaje de la urea.
Dentro de las porciones delgadas del asa de Henle:
Porción delgada descendente:
Permeable solo al agua y no a los solutos
Cantidades crecientes de agua salen de los túbulos a medida que el líquido tubular desciende a través de zonas del intersticio con una osmolalidad cada vez más alta (lo que se conoce como “desplazamiento de líquido”).
El líquido de los túbulos se concentra.
Porción delgada ascendente:
Permeable solo a los solutos (por transporte pasivo) y no al agua
Cantidades crecientes de solutos salen del túbulo a medida que el líquido tubular asciende a través de zonas del intersticio con osmolalidad decreciente (lo que se conoce como “efecto único”).
El líquido tubular vuelve a ser casi isotónico al final de la porción delgada ascendente.
La repetición del “desplazamiento de líquido” seguido de un “efecto único” una y otra vez genera y mantiene el gradiente corticomedular.
Efecto del gradiente corticomedular en el transporte de agua y sodio en la porción delgada descendente (DTL, por sus siglas en inglés)
El túbulo contorneado distal es otro “segmento diluyente” de la nefrona, donde el cotransportador de NaCl sensible a la tiazida ayuda a generar líquido tubular hipotónico debido a que el túbulo contorneado distal no es permeable al agua. El transporte de K+, Mg2+ y Ca2+ también se produce en este segmento.
Reabsorción de calcio
Se reabsorbe a través de los canales TRPV5 apicales:
El TRPV5 está regulado por la acción de la PTH.
↑ PTH → ↑ adenilil ciclasa y fosfolipasa C → ↑ fosforilación de TRPV5 → ↑ probabilidad de apertura del canal TRPV5 → ↑ reabsorción de Ca2+
Dentro de la célula, el Ca2+ se une a la proteína calbindina:
Necesario debido a los efectos citotóxicos del alto Ca2+ intracelular
Transporta Ca2+ a la membrana basolateral
El Ca2+ se traslada al intersticio basolateral a través de 2 mecanismos:
No requiere una proteína de transporte del citosol (como la calbindina)
Se desconoce el mecanismo de movimiento hacia el intersticio basolateral.
Reabsorción de sodio
Se produce a través de 2 mecanismos:
Cotransportador de NaCl:
El Na+ y el Cl– se reabsorben.
Lugar de acción de los diuréticos tiazídicos
Canales de sodio epiteliales (ENaC, por sus siglas en inglés):
El Na+ se reabsorbe por sí mismo.
Crea un gradiente de voltaje porque no hay un transporte igual de otros iones cargados (i.e., no se intercambia por otro catión, o se cotransporta con un anión)
También se encuentra en los conductos colectores
Lugar de acción de la amilorida (diurético ahorrador de K+)
Reabsorción del túbulo contorneado distal: El sodio y el cloruro se reabsorben en el túbulo contorneado distal, pero este no es permeable al agua, lo que permite la dilución de la orina.
El K+ no se reabsorbe en el túbulo contorneado distal, pero se secreta en el túbulo contorneado distal tardío.
La secreción se produce a través de los canales ROMK de las células principales (situadas principalmente en los conductos colectores, pero también presentes en el túbulo contorneado distal tardío):
Impulsado por el lumen electronegativo de los ENaC (igual que en la reabsorción de Cl–)
Los canales ROMK son regulados por la aldosterona.
La secreción de K+ a través de los ROMK aumentará si la actividad de los ENaC aumenta.
Los conductos colectores son los puntos en los que confluyen múltiples nefronas durante las etapas finales de la formación de la orina. Las células intercaladas y las células principales actúan para ajustar la composición final y la concentración de la orina, antes de su eliminación.
Células intercaladas
Las células intercaladas se dividen a su vez en subtipos α y β, teniendo cada uno de ellos una composición ligeramente diferente de transportadores y otras proteínas.
Las células principales son responsables del ajuste de Na+ y K+ en la orina, que suele ser una respuesta a la hormona aldosterona. Las células principales son también el lugar donde se encuentra el canal de acuaporina apical AQP2, que es un componente clave en el ajuste de la concentración de orina.
Proteínas apicales:
Canal ENaC: 1 Na+ entra en la célula
La reabsorción de Na+ es impulsada por el gradiente de Na+ generado por la Na+/K+-ATPasa.
Por cada Na+ que entra en la célula, se deja 1 Cl– en el lumen tubular.
Crea un gradiente eléctrico donde la cara luminal es más negativa
Regulación:
↑ Expresión/probabilidad de apertura con aldosterona
La entrega distal de Na+ da lugar a ↑ en la actividad de los canales ENaC
Canal ROMK: 1 K+sale de la célula
La secreción de K+ es impulsada por los gradientes químicos y eléctricos de K+ generados por la Na+/K+-ATPasa y los canales ENaC.
Los canales ROMK pueden abrirse y cerrarse; hay una probabilidad de apertura ↑ con:
Aldosterona
↓ adenosin trifosfato (ATP, por sus siglas en inglés) intracelular (indica que el ATP acaba de ser utilizado por la Na+/K+-ATPasa para introducir el K+ en la célula)
Canal de acuaporina 2 (AQP2): canal de agua pasivo
El agua en la médula renal es hipertónica en comparación con la orina debido al sistema multiplicador de contracorriente y a los segmentos diluyentes.
El agua saldrá de los conductos colectores siguiendo su gradiente osmótico para permitir el eflujo si los canales de acuaporina están presentes.
La hormona antidiurética estimula la producción y expresión de acuaporinas:
↑ niveles de hormona antidiurética → ↑ acuaporinas → ↑ reabsorción de agua → orina concentrada.
↓ niveles de hormona antidiurética → ↓ acuaporinas → ↓ reabsorción de agua → orina diluida.
Vía del canal de acuaporina: La hormona antidiurética se une a su receptor (V2), estimulando la adenilato ciclasa, aumentando así el AMPc e iniciando una cascada de fosforilación de proteínas que termina con un aumento de la transcripción y traducción de los canales AQP2.
La siguiente tabla resume la reabsorción, la secreción y las moléculas reguladoras importantes en todo el sistema tubular. Las moléculas reguladoras se indican entre paréntesis, y “+” y “-” indican estimulación e inhibición, respectivamente.
Tabla: moléculas reabsorbidas y secretadas a lo largo de la nefrona
Segmentos/moléculas
Túbulo proximal (túbulo contorneado proximal y PST)
Asa de Henle
Túbulo distal
Conducto colector
Excretado
Glucosa
Reabsorbida en un 98% (túbulo contorneado proximal); 2% (PST)
–
–
–
–
Aminoácidos y péptidos
Reabsorbidos en un 99% (túbulo contorneado proximal); 1% (PST)
–
–
–
–
Fosfato
80% reabsorbido (-PTH)
–
10% reabsorbido
–
10%
Urea*
50% reabsorbida
30% reabsorbida; 50% secretada
–
50% reabsorbida
40%
Bicarbonato
80% reabsorbido
10% reabsorbido
6% reabsorbido
4% reabsorbido
–
Calcio
65% reabsorbido
25% reabsorbido
8% reabsorbido (+PTH)
1% reabsorbido
1%
Magnesio
15% reabsorbido
70% reabsorbido
10% reabsorbido
–
5%
Potasio (ingesta dietética)
80% reabsorbido
10% reabsorbido
Ingesta normal de K: 10%–100% de la ingesta dietética secretado (+Ald)
Dieta baja en K: 2% reabsorbido
Ingesta normal de K: 5%–50% de la ingesta dietética reabsorbido
Dieta baja en K: 6% reabsorbido
Ingesta normal de K: 10%–100% de la ingesta dietética
Dieta baja en K: 2%
Sodio
67% reabsorbido (+Ang-II)
25% reabsorbido (+Ang-II)
5% reabsorbido (+Ald, -ANP)
3% reabsorbido (+Ald, -ANP)
1%
Agua
67% reabsorbida
15% reabsorbida
–
18% reabsorbida (+ADH, -ANP)
1%
Los porcentajes suman más del 100% debido al reciclaje de la urea.
PTH: hormona paratiroidea
PST: túbulo recto proximal
Ang-II: angiotensina-II
Ald: aldosterona
ADH: hormona antidiurética
ANP: péptido natriurético auricular
Carcinoma de células renales: es la neoplasia primaria renal más común que se origina en las células tubulares renales (más comúnmente en el túbulo proximal).
Inhibidores del SGLT2: una clase de medicamentos orales utilizados en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2. Los inhibidores de SGLT2 bloquean la reabsorción de glucosa a través del transportador SGLT2 en el túbulo proximal, haciendo que la glucosa se excrete en la orina en lugar de reabsorberse. Los nombres de los inhibidores de SGLT2 terminan en -gliflozina (e.g., empagliflozina) y se consideran opciones de 2da línea. Un efecto secundario importante es el aumento del riesgo de infecciones del tracto genitourinario.
Diuréticos de asa: una clase de diuréticos comúnmente utilizados (incluyendo la furosemida, la bumetanida y la torsemida) que ejercen sus efectos bloqueando el cotransportador NKCC2 en la porción gruesa ascendente del asa de Henle. Los iones de sodio permanecen en el lumen del túbulo y obligan a que el agua permanezca con él, lo que provoca una acción diurética. La hipopotasemia es un efecto secundario común debido a la acción del aumento de la entrega distal de Na+ en los canales ROMK.
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA): clase de medicamentos antihipertensivos de uso común que inhiben el sistema renina angiotensina aldosterona a nivel de la enzima convertidora de angiotensina. Los nombres de los medicamentos de esta clase terminan en -pril (e.g., lisinopril, enalapril) y se utilizan habitualmente para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la proteinuria, además de la hipertensión. Estos medicamentos son clínicamente intercambiables con los bloqueadores de los receptores de aldosterona.
Bloqueadores de los receptores de aldosterona: una clase de fármacos antihipertensivos de uso común que inhiben el SRAA a nivel del receptor. Los nombres de los fármacos de esta clase terminan en -artán (e.g., losartán, candesartán) y se utilizan habitualmente para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la proteinuria, además de la hipertensión. Estos fármacos son clínicamente intercambiables con los inhibidores de la ECA y se utilizan a menudo cuando no se toleran los inhibidores de la ECA debido al efecto secundario relativamente común de la tos (que no es una característica de los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II).
Diabetes insípida: enfermedad resultante de la falta de secreción de hormona antidiurética (diabetes insípida central) o de la resistencia a la hormona antidiurética (diabetes insípida nefrogénica). La falta de estimulación de la hormona antidiuretica en las células tubulares da lugar a una disminución de los canales de acuaporina en los conductos colectores, lo que, a su vez, provoca una disminución de la reabsorción de agua, orina inadecuadamente diluida y poliuria. El tratamiento incluye la administración de desmopresina, un análogo de la hormona antidiuretica.
Bloqueadores de los receptores V2: también conocidos como “vaptanos”, esta clase de medicamentos inhibe la acción de la hormona antidiurética a nivel de los receptores. Los bloqueadores de los receptores V2 se utilizan en el tratamiento del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH, por sus siglas en inglés), que provoca hiponatremia por una reabsorción de agua inadecuadamente elevada de los canales de acuaporina en el conducto colector. El tolvaptán es el medicamento oral más utilizado de esta clase.
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