Clinical Biochemistry

00:01 Der Prozess der Prolin-Hydroxylierung erfordert, wie ich bereits erwähnt habe, Vitamin C. Ohne Vitamin C passieren einige wirklich unangenehme Dinge. Ein Mangel an Vitamin C führt zu dem Zustand, der als Skorbut bekannt ist.

00:14 Skorbut ist eine ziemlich ernste Krankheit. Auf dem Bild unten rechts sehen Sie einige Zeichnungen einer Person, die Skorbut hat. Diese Bilder stammen aus alten Zeiten. Die Krankheit ist eigentlich schon lange bekannt, mindestens seit dem 13. Jahrhundert. Kreuzfahrer, die im 13. Jahrhundert zu langen Kreuzzügen aufbrachen, gingen und nahmen vor allem Fleisch mit, gesalzenes Fleisch, denn sie hatten keine Möglichkeit, Dinge zu konservieren.

00:35 Sie hatten keine Früchte und so weiter, und sie wussten nicht, wie wichtig diese Früchte waren.

00:39 Aber als Folge dieser salzhaltigen Fleischdiät entwickelten sie eine Krankheit, die als Skorbut bekannt ist, weil sie kein Vitamin C in ihrer Ernährung hatten. Sie gingen als große, bullige Männer weg und kamen buchstäblich auseinandergefallen zurück. Der Wert von Zitrusfrüchten zur Vorbeugung von Skorbut ist also schon seit langem bekannt.

00:58 1497, als der Entdecker Vasco de Gama zu einer Reise aufbrach, nahm er Zitrusfrüchte mit, weil man davon ausging, dass es vielleicht einen Unterschied machen könnte. Nun, trotz dieses Wissens und trotz der Tatsache, dass die Seeleute von Vasco de Gama zurückkamen und im Gegensatz zu vielen anderen Seeleuten in dieser Zeit keinen Skorbut hatten, starben über 2 Millionen Seeleute zwischen 1500 und 1800 an Skorbut, was eine Menge darüber aussagt, wie langsam die Information tatsächlich nach außen drang. Die Hydroxylierung von Prolin ist wichtig, wie ich bereits erwähnt habe, um die thermische Stabilität von Kollagen zu erhöhen. Ohne sie ist es bei Körpertemperatur nicht stabil.

01:33 Das bedeutet aber auch, dass man es aufbrechen kann, indem man es ziemlich stark erhitzt.

01:37 Einer der Gründe, warum wir zum Beispiel Fleisch kochen, ist, dass wir es zart machen wollen und dass wir das Kollagen aufbrechen wollen, das sich in diesem Fleisch befindet. Wie ich schon sagte, wird Kollagen bei Körpertemperatur stabilisiert.

01:49 Der Zusatz von Hydroxylgruppen zu Kollagen erhöht die Stabilität des Kollagens um etwa 15 Grad, eine ziemlich kritische Sache. Ich habe bereits auf die Bedeutung von Lysin in der Kollagensequenz hingewiesen.

02:03 Lysin kommt nicht sehr häufig vor, ist aber sehr wichtig für die Bildung von Querverbindungen zwischen den Strängen oder chemische Reaktionen zwischen einzelnen Lysinen, wie wir noch sehen werden. Diese Lysin-Lysin-Bindungen verleihen dem Kollagen die Stärke, die ich zuvor beschrieben habe. Der Grund, warum das passiert ist, ist, dass Lysine, wie wir noch sehen werden, in eine Aldehydform umgewandelt werden. Diese Aldehyde werden selten oxidiert.

02:26 Wenn sie oxidieren, reagieren sie miteinander und bilden eine kovalente Bindung. Dies, wie ich bereits erwähnt habe, verbessert die Festigkeit, in einigen Fällen so stark wie Stahl.

02:38 Die Prolylhydroxylase, die ich vorhin beschrieben habe, ist das Enzym, das für diese Reaktion verantwortlich ist.

02:43 Ein anderes Enzym, die Lysyloxidase, kann diese Reaktion ebenfalls katalysieren. Bei der Reaktion, die Sie hier ganz oben auf dieser Folie sehen können, werden Hydroxylgruppen an Lysin angebracht.

02:57 Die Prolylhydroxylase-Reaktion ist zwar nicht so detailliert, aber der Prozess ist sehr ähnlich.

03:02 Wir können sehen, dass die Hydroxylgruppe hinzugefügt wurde. Wir können auch sehen, dass Vitamin C benötigt wird, genau wie es für die Hydroxylierung von Prolin benötigt wurde. Auch hier ist also Vitamin C notwendig, um die Elektronen für die Reduktion des Eisens bereitzustellen, genauso wie es mit der Prolylhydroxylase geschah. Hydroxylysin, das sich im Kollagen befindet, wird dann sezerniert. Wie ich bereits erwähnt habe, ist diese Hydroxylierung für die Sekretion notwendig. In manchen Fällen ist die hier gezeigte Hydroxylgruppe ein Ziel für die Glykosylierung, was bedeutet, dass Zuckerreste hinzugefügt werden, die dazu beitragen, das Protein zu verändern und ihm einige seiner charakteristischen Merkmale zu verleihen.

03:42 Was jedoch häufiger mit der Hydroxylgruppe passiert, ist, dass sie oxidiert werden kann, um entweder ein Aldehyd oder ein Keton, je nachdem, ob es sich um ein Aldehyd oder ein Keton handelt, wie hier auf dem Bild gezeigt, zu bilden.

03:52 Die Hydroxylierung von Lysin innerhalb des Kollagens, wie ich hier beschrieben habe, muss auch innerhalb des endoplasmatischen Retikulums stattfinden, denn wenn das nicht geschieht, wird das Kollagen auch nicht freigesetzt. Das Fehlen der Hydroxylierung beeinträchtigt die Sekretion, weil wir wiederum schwaches Kollagen produzieren, wenn diese Reste nicht vorhanden sind.

04:14 Eine weitere Reaktion, die in den Seitenketten von Lysinresten im Kollagen stattfinden kann, wird hier gezeigt.

04:19 Dabei ist auch Sauerstoff beteiligt. Er wird durch das Enzym Lysyloxidase katalysiert, wie Sie hier sehen können. Diese Reaktion, die Aminogruppe am Ende der Lysin-Seitenkette, wird in einen doppelt gebundenen Sauerstoff umgewandelt, um ein Allysin zu bilden, wie Sie hier sehen können.

04:35 Das Allysin ist das Molekül, das die Reaktionen ausführt, die zu den Vernetzungen führen, die ich Ihnen bereits beschrieben habe. Anstelle der Lysylhydroxylase, die im endoplasmatischen Retikulum gefunden wurde, ist die Lysyloxidase extrazellulär zu finden, d.h. diese Reaktion findet erst, nachdem das Kollagen aus der Zelle freigesetzt wurde, statt. Die Freisetzung aus der Zelle erfordert natürlich die Hydroxylierungsreaktionen, über die wir bereits gesprochen haben. Nun, bei dieser Reaktion, die ich bereits gezeigt habe, kommen die Aldehydreste in engen Kontakt miteinander, wenn sich diese Ketten miteinander verflechten. Diese ineinander verschlungenen Ketten ermöglichen es den Aldehydgruppen zusammenzukommen und eine chemische Bindung einzugehen, weil sie sehr, sehr reaktiv miteinander sind.

05:21 Sie reagieren auch mit den Hydroxylysinen, die ich Ihnen auf der vorherigen Folie gezeigt habe.

05:26 Die Aldehyde des Allysins können, wie ich bereits erwähnt habe, mit den Aminen anderer Lysine reagieren und bilden eine Verbindung namens Pyridinolin. Das Pyridinolin ist hier auf dem Bildschirm zu sehen.

05:39 Es handelt sich um eine ziemlich komplizierte Struktur, deshalb werde ich sie nicht besonders hervorheben.

05:44 Sie können hier sehen, dass drei Lysine diesen Pyridinolinrest gebildet haben, den Sie hier sehen können. Dies ist eine kovalente Struktur. Genauso wie, wenn man jemandem die Haare flechten würde und zum Beispiel keinen Haargummi am Ende befestigen würde, was würde dann mit dem Zopf passieren? Nun, das Geflecht würde sich auflösen. Das Geflecht bietet nicht die nötige Festigkeit, die benötigt wird.

06:06 Das passiert, wenn diese Vernetzungsreaktion zwischen den drei Strängen des Kollagens nicht stattfindet.

06:11 Du legst die drei Stränge zusammen und verknotest sie am Ende, so dass sich das Geflecht nicht auflöst.

06:16 Der Knoten ist in diesem Fall das Pyridinolin. Die Quervernetzung, die Sie auf dieser Folie sehen, ist also das, was dem Kollagen die Stärke gibt, die es braucht, um die ihm zugedachten Funktionen zu erfüllen. Nun gibt es eine Vielzahl von Krankheiten, die mit Kollagenproblemen einhergehen können. Eine davon ist Skorbut.

06:34 Skorbut ist die Folge eines Mangels an Vitamin C. Andere Krankheiten, die auftreten, sind die Folge von genetischen Krankheiten oder Mutationen, die in den kodierenden Regionen für die verschiedenen Kollagene auftreten, die dort vorhanden sind. Einige der genetischen Krankheiten, die an der Kollagensynthese oder -verarbeitung beteiligt ist, ist beispielsweise Osteogenesis imperfecta, die zu brüchigen Knochen führt und durch Mangelerscheinungen oder Probleme in Verbindung mit Typ-I-Kollagen entsteht. Chondrodysplasien, eine Skeletterkrankung, entsteht durch Mutationen im Kollagen Typ II. Das Ehlers-Danlos-Syndrom, das in Bindegeweben auftritt, entsteht durch Probleme mit Kollagen Typ III. Das Knobloch-Syndrom, bei dem das Kollagen im Gehirn und der Netzhaut betroffen ist, entsteht durch Mutationen im Kollagen Typ XVIII. Die kollagene Gefäßerkrankung kann auch als Folge von Autoimmunerkrankungen auftreten. Eine Autoimmunerkrankung ist auf dem Finger dieser Person abgebildet. Dies führt zu Dingen wie Lupus, systemischem Lupus und einer Vielzahl anderer Dinge, die für den Einzelnen erhebliche Probleme verursachen können. In diesem Vortrag, habe ich die Biochemie von Kollagen beschrieben, die Beziehung zwischen seiner Struktur und den chemischen Veränderungen des Kollagens und den Bedarf an Vitamin C, um den gesamten Prozess zu ermöglichen.