Células T

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Células T

As células T, também conhecidas como linfócitos T, são componentes importantes do sistema imunológico adaptativo. A sua produção inicia-se a partir das células-tronco hematopoiéticas na medula óssea, das quais surgem as células progenitoras de células T. Estas células migram para o timo para posterior maturação. Uma célula T madura funcional desenvolve-se a partir de um processo gradual: é formado um recetor de célula T (TCR, pela sigla em inglês), que seleciona células T com determinada afinidade para autoantigénios associados a moléculas de maior histocompatibilidade (seleção positiva) e que expressam CD4 ou CD8. Nesta fase, as células predispostas à autoimunidade sofrem apoptose (seleção negativa). De seguida as células T naive maduras são libertadas no timo e circulam até aos órgãos linfoides secundários para serem ativadas. A ativação ocorre quando estão presentes dois sinais (responsáveis por desencadear uma resposta imune): ligação específica do antigénio ao TCR e co-estimulação. Nas células T CD8+ é necessária estimulação adicional de citocinas. A célula T madura indiferenciada (Th0) desenvolve-se em células com diferentes funções, dependendo das citocinas a que são expostas durante a estimulação antigénica: As células CD4+ tornam-se células T auxiliares (Th) e as células CD8+ tornam-se células citotóxicas ou citolíticas. As células Th diferenciam-se noutros subtipos; os mais conhecidos são Th1, Th2, Th17, células Th foliculares e células T reguladoras. Outros tipos incluem células T natural killer e células T de memória. As células T diferenciadas maduras garantem uma resposta imediata e eficaz a agentes patogénicos, células tumorais e tecidos estranhos e fornecem memória imunológica.

Última atualização: Aug 1, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Desenvolvimento das Células T

Ativação e Diferenciação de Células T

Células T CD4+

Células T CD8+

Outros Tipos de Células T

Relevância Clínica

Referências

Desenvolvimento das Células T

Introdução

Células T (derivadas do timo): responsáveis pela imunidade mediada por células
Produção: células-tronco hematopoiéticas (na medula óssea) → progenitor linfoide comum → células progenitoras tímicas precoces → timo
No timo:
- São observadas células progenitoras de células T por volta das 9 semanas de gestação.
- As células T em desenvolvimento no timo são também conhecidas como timócitos.
- Ocorrem rearranjos entre genes para formar o recetor de células T (TCR, pela sigla em inglês):
  - A maioria (> 85%) das células T contém cadeias ɑ e β, bem como 1 dos co-recetores CD4 ou CD8.
  - As restantes células T contêm cadeias ɣ e δ.
  - TCR + CD3 formam o complexo TCR.
  - CD3: marcador mais frequentemente usado para identificar células T

Desenvolvimento

O processo inicial ocorre no córtex externo do timo e as células movem-se para o córtex mais profundo à medida que amadurecem.

No timo, as células progenitoras expressam CD3, mas carecem de expressão na superfície celular de moléculas CD4 e CD8 e, portanto, são apelidades de células/timócitos duplo-negativos (DN).
Posteriormente ocorre o rearranjo dos genes TCR das células DN.
- Assim como as imunoglobulinas, as proteínas TCR são codificadas nas seguintes regiões de genes:
  - Variável (V)
  - Diversidade (D)
  - Juntando-se (J)
  - Constante (C)
- A cadeia β sofre rearranjos VDJ, que envolvem o local de ligação ao antigénio.
- A cadeia ɑ envolve rearranjos VJ no local de ligação ao antigénio.
- Ocorre ainda rearranjos numa minoria de células T com cadeias δ e ɣ.
- Este processo contribui para uma maior diversidade de TCR.
Existem 4 estadios DN, e estes podem ser distinguidos pela expressão de CD44 e CD25:
- DN1: CD44+,CD25–
- DN2: CD44+, CD25+
- DN3: CD44–,CD25+
- DN4: CD44–,CD25–
No estadio DN3 ocorrem rearranjos da cadeia β (pré-TCR); um erro nesta fase resultará em apoptose.
No estadio DN4 os rearranjos da cadeia ɑ são concluídos:
- São produzidos sinais para avançar com a maturação.
- O rearranjo dos genes da cadeia α do TCR corresponde à regulação positiva da expressão de CD4 e CD8 (tornando-se células duplamente positivas (DP)).
- Se os rearranjos do gene da cadeia ɑ não ocorrerem, a célula morre.
O complexo recetor α–β TCR–CD3 é completado quando as cadeias ɑ se unem com as cadeias β.
Estadios de maturação subsequentes:
- Seleção positiva:
  - No córtex do timo
  - São selecionadas as células T com TCR com interação moderada (afinidade suficiente) com autoantigénios (no contexto de moléculas de MHC).
- Seleção negativa:
  - Na medula
  - Células T com TCR com alta afinidade ou forte interação com autoantigénios → apoptose
  - Este mecanismo de tolerância central (no timo) promove a remoção de células T que reagem fortemente aos auto-antigénios identificados.
  - Previne a libertação de células T disfuncionais (que reconhecem autoantigénios e podem ativar a autoimunidade)
  - Mecanismo facilitado pela proteína reguladora autoimune (AIRE)

T cell development — O recetor de células T atravessa a membrana citoplasmática e projeta regiões de ligação variáveis no espaço extracelular para ligar antigénios processados associados a moléculas MHC I ou MHC II.
Imagem por Lecturio.

Comparison of the b-cell receptor (bcr) and the t cell receptor (tcr) — O recetor de células T atravessa a membrana citoplasmática e projeta regiões de ligação variáveis no espaço extracelular para ligar antigénios processados associados a moléculas MHC I ou MHC II.
Imagem por Lecturio.

Estadios

Para atingir a funcionalidade, as células T passam por diversas etapas, desde que são libertadas da medula óssea como células progenitoras até ao seu desenvolvimento no timo. A tabela abaixo resume as principais etapas do processo.

Nos estadios iniciais, o objetivo é formar o recetor (não requer a presença do antigénio).
As outras etapas envolvem a interação da célula T com autoantigénios e a sua diferenciação em células T auxiliares ou células T citotóxicas.

**Tabela: Estadios de maturação de células T**
Estadio de maturação	Recetor de células T	Eventos associados
Célula progenitora	Nenhum	Da medula óssea → ao timo para maior maturação Tornam-se células DN (ainda sem CD4 e CD8)
Células DN	Rearranjo da cadeia β (pré-TCR): a falha no rearranjo leva à apoptose	Expresso CD3 CD4–, CD8– (sem CD4 e CD8)
Células DP	Rearranjo da cadeia ɑ → as cadeias ɑ montam com cadeias β → complexo recetor ɑ–β TCR–CD3 completo (expresso na superfície)	CD4+, CD8+ As células DP interagem com autoantigénios (no contexto das moléculas do MHC). Algumas células sofrem seleção positiva no córtex do timo com a apresentação do MHC: Ocorre interação intermediária ou moderada entre o MHC e o TCR. Produz as células funcionais Algumas células sofrem seleção negativa na medula do timo: Ocorre alta afinidade ou forte interação entre o MHC e o TCR. As células morrem (apoptose). Previne a libertação de células T disfuncionais (pode ativar a autoimunidade) Alguns não interagem → apoptose
Células T positivas únicas		Os sinais celulares acionam as células para expressar CD4 ou CD8, não ambos: Th: com CD4 e interagem com células que expressam MHC classe II Tc: com CD8 e interage com células que expressam MHC classe I As células Th e Tc naive circulam (dos tecidos linfoides para a linfa) e aguardam ativação por células apresentadoras de antigénios, que carregam um complexo peptídeo complementar-MHC.

Tc: células T citotóxicas
Th: células T auxiliares

Estágios de diferenciação de células t — Estadios de diferenciação da célula T:
As células progenitoras vão da medula óssea para o timo para posterior maturação. As células DN (sem expressão de CD4/CD8 ou CD4–/CD8–) tornam-se células pró-T e, mais tarde, células pré-T, após o rearranjo do gene TCR. Durante os vários estadios, as células expressam CD4 ou CD8 e o TCR é adquirido através de rearranjos de genes (células DP). O timo apresenta moléculas de MHC para as células T em desenvolvimento. Algumas células sofrem seleção positiva (interação intermediária entre MHC e TCR) e produzem células funcionais. Algumas células sofrem seleção negativa (forte interação entre MHC e TCR), resultando em morte celular. A libertação de células T disfuncionais, que podem ativar a autoimunidade, é, então, evitada. As células T que não interagem sofrem apoptose. As células T maduras ou expressam CD4 (células T auxiliares) ou CD8 (células T citotóxicas), não ambos.
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Mnemónica

Recorde-se da “regra dos 8” :

Restrição do MHC: A célula T só se consegue ligar a um antigénio apenas quando ele é apresentado pela classe correta de proteína do MHC.
As células T CD4-positivas reconhecem o antigénio associado às proteínas do MHC de classe II (4 × 2 = 8).
As células T CD8-positivas reconhecem o antigénio associado às proteínas do MHC de classe I (8 × 1 = 8).

Vídeos recomendados

5:05

T-Cell Development in Thymus and Genetic Recombination of TCR – Lymphocyte Development

Ativação e Diferenciação de Células T

Libertação do timo

Quando as células T são libertadas do timo, já interagiram previamente com o autoantigénio, sofreram restrição do MHC e obtiveram expressão de CD4 ou CD8.
As células T libertadas que expressam o complexo α–β TCR–CD3 de superfície com os co-recetores CD4 ou CD8 são consideradas células T naive maduras:
- No entanto, ainda não passaram pela ativação e proliferação, uma vez que ainda não interagiram com nenhum antigénio estranho.
- As células T circulam no sangue e vão para os tecidos linfoides secundários.
- Os órgãos linfoides secundários (por exemplo, nódulos linfáticos) filtram o material antigénico, permitindo que as células T naive maduras:
  - Interajam com células apresentadoras de antigénios, como macrófagos ou células dendríticas
  - Selecionem os antigénios para serem ativadas
- Se não ocorrer nenhuma ativação, as células T retornam à circulação.

Estrutura e regiões funcionais de um linfonodo — Estrutura e regiões funcionais de um nódulo linfático: formado por uma cápsula fibrosa rica em colagénio e um seio subcapsular (SCS, pela sigla em inglês) subjacente.
As células são secretadas no (1) córtex (constituído por células B, células T auxiliares foliculares e células dendríticas foliculares [FDCs, pela sigla em inglês], dispostos em folículos primários, nos quais as células B pesquisam os antigénios presentes na rede estromal da FDC); e (2) no paracórtex (que contém células T, células dendríticas [DCs, pela sigla em inglês] e células reticulares fibroblásticas [FRCs, pela sigla em inglês], que formam redes de células estromais e fibras reticulares).
A medula interna é composta por tecidos linfáticos (cordões medulares) separados por seios medulares constituídos por linfa.
Imagem: “*The structure of the lymph node*” por Colbeck, Ager, Gallimore e Jones. Licença: CC BY 4.0

Ativação

A ativação completa de uma célula T desenvolvida para desencadear uma resposta imune requer 2 sinais;
1. O TCR reconhece o antigénio apresentado pela célula apresentadora de antigénio (por exemplo, uma célula dendrítica).
2. Coestimulação:
  - Desempenhado por uma molécula coestimuladora (por exemplo, CD28)
  - Interação de uma proteína B7 na célula apresentadora de antigénio com o CD28 da célula T
  - Sinal necessário para a sobrevivência e proliferação da célula
  - Sinal necessário para induzir a diferenciação (estado efetor ou memória)
  - Permite a cooperação célula a célula
Sem o sinal coestimulatório, a célula T pode adotar um estado de anergia (a célula está viva, mas sem resposta parcial ou total devido à ativação parcial).
Efeitos:
- A coestimulação ajuda a evitar a ativação de células T por antigénios benignos.
- Para além disso, as células T CD8+, que são citotóxicas, requerem um “sinal” adicional dado pelas citocinas das células T CD4+ (evitando a sua ativação inadvertida).
Os mecanismos inibitórios ou “pontos de verificação” nas células T impedem a ativação descontrolada das células T:
- Antigénio-4 de linfócitos T citotóxicos (CTLA-4)
- PD-1 (morte celular programada-1)

Modelo de 2 sinais - dependência de células t na coestimulação — Sinais de dependência de células T na coestimulação:
Quando o sinal 1 (ligação do TCR ao antigénio apresentado pela molécula do MHC da célula apresentadora de antigénios) e o sinal 2 (interação da molécula coestimuladora entre a célula apresentadora de antigénios e a célula T) estão presentes, a célula T madura é totalmente ativada.
O ponto laranja na imagem da esquerda exemplifica a ligação adequada entre o antigénio e o TCR. No entanto, quando tanto o sinal 1 (a imagem do meio não apresenta a ligação do antigénio com o TCR) como o sinal 2 (a imagem da direita não mostra a coestimulação) estão ausentes, a célula T não é totalmente ativada.
O resultado esperado seria a anergia (estado de ausência de resposta), apoptose (morte celular) ou desconhecimento (a célula T não percebe ou não é afetada pelo antigénio).
TCR: recetor de células T
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0