Bunyavirales

Bunyaviridae é uma família de vírus de RNA classificada em 5 géneros: Orthobunyavirus (vírus La Crosse), Hantavirus, Nairovirus (vírus da febre hemorrágica da Crimeia-Congo), Phlebovirus (vírus da febre do Vale do Rift) e Tospovirus. As características comuns desta família de vírus incluem uma estrutura esférica com invólucro contendo um genoma de RNA de cadeia simples e sentido negativo, com 3 segmentos. As infeções são geralmente transmitidas por artrópodes ou por roedores. Existem várias manifestações clínicas, mas, em geral, apresentam-se como febres hemorrágicas e/ou encefalites. Os exames de diagnóstico incluem a serologia e o RT-PCR. O tratamento é de suporte.

Última atualização: Jul 8, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Classificação

Classificação do fluxograma de vírus de rna

Identificação do vírus RNA:
Os vírus podem ser classificados de várias maneiras. A maioria dos vírus, no entanto, terá um genoma formado por DNA ou RNA. Os vírus de genoma de RNA podem ser ainda caracterizados com base na presença de RNA de fita simples ou dupla. Os vírus “envelopados” são cobertos por uma fina camada de membrana celular (geralmente retirada da célula hospedeira). Se a pelagem estiver ausente, os vírus são chamados de vírus “nus”. Vírus com genomas de fita simples são chamados de vírus de “sentido positivo” se o genoma for usado diretamente como RNA mensageiro (mRNA), que é traduzido em proteínas. Os vírus de “sentido negativo” de fita simples usam RNA polimerase dependente de RNA, uma enzima viral, para transcrever seu genoma em RNA mensageiro.

Imagem de Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Características

Características básicas

  • Taxonomia:
    • Ordem: Bunyavirales
    • Família: Bunyaviridae
    • 5 géneros:
      • Hantavirus/Orthohantavirus (inclui o vírus Sin Nombre)
      • Orthobunyavirus (inclui o vírus La Crosse)
      • Phlebovirus (inclui o vírus da febre do Vale do Rift (RVF), vírus da febre da mosca da areia / phlebotomus)
      • Nairovirus (inclui a febre hemorrágica da Crimeia-Congo)
      • Tospovirus (infeta apenas plantas)
  • Bunyavirus:
    • Com invólucro: invólucro com 2 glicoproteínas
    • Esférico, 80-120nm de diâmetro
    • Genoma:
      • Vírus de RNA de cadeia simples de sentido negativo
      • Com 3 segmentos
      • Cápside helicoidal
      • Contém uma RNA polimerase dependente de RNA
    • São vírus transmitidos sobretudo por artrópodes ou por roedores:
      • Hantavirus (roedores)
      • Orthobunyavirus (mosquitos)
      • Nairovirus (carraças)
      • Phlebovirus: vírus da febre da mosca da areia (flebotomíneos)
      • Phlebovirus: vírus da RVF (mosquitos)
    • Doenças associadas:
      • Febres hemorrágicas (ou seja, Hantavirus, febre hemorrágica da Crimeia-Congo)
      • Encefalite transmitida por mosquitos (ou seja, grupo de encefalites da Califórnia, que inclui o vírus La Crosse)

Vídeos recomendados

Hantavirus

Etiologia e Epidemiologia

  • Género: Hantavirus
  • > 20 espécies (cerca de 11 são conhecidas por causar doença em humanos), incluindo:
    • Vírus Sin Nombre:
      • Etiologia do surto de 1993 “Four Corners” no sudoeste dos EUA
      • Encontra-se entre as etiologias da síndrome pulmonar por hantavírus (HPS) /síndrome cardiopulmonar por hantavírus (HCPS), podendo causar uma doença respiratória grave e potencialmente fatal
    • Vírus Seoul, Dobrava e Puumala: entre os agentes etiológicos da febre hemorrágica com síndrome renal (HFRS)
  • Epidemiologia:
    • A China tem a maior incidência anual de doenças relacionadas com o hantavírus.
    • 728 casos reportados nos EUA em 2017 (encontrado mais comummente nos estados do oeste e sudoeste)
    • A maioria das infeções nos EUA é esporádica.
Uma partícula de vírus sin nombre hantavirus bunyavirales

Imagem de uma partícula do vírus Sin Nombre a sair de uma célula Vero:
O vírus Sin Nombre causa a síndrome pulmonar por hantavírus na América do Norte.

Imagem: “A Sin Nombre virus particle shown budding from a Vero cell” de NIAID. Licença: CC BY 2.0

Fisiopatologia

  • Reservatório primário: roedores (ratos-veadeiros nos EUA)
  • Transmissão:
    • Aerossolização/inalação (exposição a fezes, saliva ou urina de ratos infetados)
    • Mordedura do roedor
    • Contacto direto (pelo nariz ou boca) com materiais contaminados com excrementos, saliva ou urina de roedores
    • Ingestão de excrementos, saliva ou urina de roedores
  • Principais síndromes/mecanismos de doença:
    • HPS
      • Os antigénios virais penetram no endotélio, levando a uma resposta imunológica → ↑ permeabilidade capilar → edema pulmonar
      • A mais fatal das 2 síndromes por hantavírus
      • Causada principalmente por espécies de hantavírus nas Américas, e geralmente ocorre no outono nos EUA
    • HFRS
      • Azotemia secundária a lesão endotelial vascular (extravazamento capilar e perda de líquidos)
      • Lesão tubular e intersticial induzida pelas citocinas → nefrite tubulointersticial
      • A mais comum das 2 síndromes de hantavírus
      • Causada principalmente por espécies de hantavírus na Ásia e na Europa
Transmissão do hantavírus

Transmissão do hantavírus:
Os investigadores descobriram que o contacto com roedores e respetivos resíduos coloca os humanos em risco de exposição ao hantavírus. As chuvas maciças associadas ao El Niño de 1991–1992 aumentaram a produtividade das plantas.
A população de roedores cresceu devido à abundância de matéria vegetal. O aumento do contacto com os roedores e os seus resíduos coloca mais humanos em risco de exposição ao hantavírus.

Imagem: “Researchers found that contact with rodents and their waste puts humans at risk for exposure to hantavirus” de Zina Deretsky, National Science Foundation.  Licença: Domínio Público

Apresentação clínica

  • HPS/HCPS:
    • Período de incubação: 1-3 semanas
    • Fase prodrómica (até 5 dias):
      • Febre
      • Cefaleias
      • Dores musculares
      • Náuseas/vómitos/diarreia
    • Fase cardiopulmonar (2-7 dias):
      • Tosse
      • Dispneia: pode evoluir para hipóxia e insuficiência respiratória necessitando de ventilação mecânica
      • Hipotensão
      • Oligúria
      • Achados: taquipneia, taquicardia
    • Fase de convalescença:
      • Diurese significativa
      • Resolução dos sintomas
  • HFRS:
    • Varia consoante a espécie (ou seja, o vírus Hantaan na Ásia causa doença mais grave)
    • As manifestações incluem:
      • Febre
      • Hipotensão (pode levar ao choque)
      • Hemorragia
      • LRA (↓ TFG, oligúria, proteinúria e hematúria)

Diagnóstico e Tratamento

  • Testes de confirmação:
    • Serologia (ou seja, ELISA), na qual a infeção aguda é detetada como:
      • IgM anti-hantavírus específico (geralmente anti nucleocápside ou antigénio N)
      • Uma elevação de 4 vezes nos títulos de IgG anti-hantavírus
    • RT-PCR no plasma, células sanguíneas ou tecidos
  • Análises laboratoriais adicionais:
    • Hemograma: leucocitose, trombocitopenia
    • Painel hepático: ↑ transaminases, ↓ albumina
    • HFRS: Alteração do rácio BUN/creatinina, proteinúria ou hematúria
    • ↑ PCR
  • Radiografia de tórax:
    • HPS:
      • Edema intersticial (na maioria dos doentes após 48 horas)
      • Opacidades perihilares sem cardiomegalia
    • HFRS:
      • Pode mostrar alterações na radiografia de tórax
      • Infiltrados intersticiais, derrame, atelectasia
  • Tratamento:
    • Medidas de suporte:
      • Suporte cardiorrespiratório
      • Balanço hídrico
      • Diálise conforme indicado
    • Prevenção: controlo de roedores, evitando o contacto com roedores e realizando uma limpeza adequada dos locais de nidificação.
    • Não existe vacinação disponível
  • Mortalidade:
    • HPS: até 50% no global
    • HFRS: 5%–10%
Tabela: Diagnóstico e tratamento
Síndrome pulmonar por hantavírus Febre hemorrágica por hantavírus
Incubação 1-3 semanas 1-3 semanas (até 6 semanas)
Diagnóstico
  • Serologia
  • RT-PCR
  • Serologia
  • RT-PCR
Manifestações clínicas Pródromo: sintomas gripais, início súbito de dispneia com edema pulmonar de evolução rápida Febre, hipotensão/choque, LRA
Ap radiografia de tórax síndrome pulmonar por hantavírus bunyavírus

Radiografia de tórax anteroposterior que mostra um derrame pulmonar bilateral em fase intermédia devido à síndrome pulmonar por hantavírus (HPS):
A evolução radiológica da HPS inicia-se com alterações mínimas correspondentes a edema pulmonar intersticial, que progride para edema alveolar com atingimento bilateral grave. Os derrames pleurais são comuns e muitas vezes grandes o suficiente para serem evidentes radiograficamente.

Imagem: “This AP chest X-ray reveals the mid-staged bilateral pulmonary effusion due to hantavirus pulmonary syndrome, or HPS” do CDC/ D. Loren Ketai, M.D.  License: Public Domain

Vídeos recomendados

Vírus da Febre Hemorrágica da Crimeia-Congo

Etiologia e Epidemiologia

  • Género: Nairovirus
  • Vírus da febre hemorrágica da Crimeia-Congo
  • Doença associada: febre hemorrágica da Crimeia-Congo
    • Caracterizada pela primeira vez na Crimeia em 1944 (febre da Crimeia)
    • Mais tarde, foi reconhecida em 1956 como a causa da doença no Congo, resultando no nome atual da doença
  • Epidemiologia:
    • Áreas endémicas:
      • África (principalmente central)
      • Europa de Leste (particularmente na antiga União Soviética) e sul da Europa
      • Mediterrâneo
      • Médio Oriente
      • Noroeste da China
      • Ásia Central
      • Subcontinente indiano
    • Risco de exposição:
      • Criadores de animais
      • Trabalhadores da pecuária
      • Trabalhadores de matadouros
Schematic illustration of a nairovirus particle

Ilustração esquemática de uma partícula de nairovírus (RNA de cadeia única envelopado, contendo segmentos L, M, e S, rodeado por glicoproteínas externas)
RNP: ribonucleoproteína

Imagem por Lecturio.

Fisiopatologia

  • Vetor e reservatório: As carraças Ixodes (género: Hyalomma) conseguem transmitir o vírus à descendência.
  • Hospedeiros amplificadores: animais selvagens e domésticos, como bovinos, caprinos e ovinos.
  • Transmissão:
    • Mordeduras de carraças
    • Contacto direto com fluidos corporais de animais ou humanos infetados
    • Está documentada a transmissão através de equipamentos médicos esterilizados inadequadamente, picadas com agulhas e outros materiais médicos contaminados em hospitais.
    • Transmissão vertical (da mãe para o filho)
  • Mecanismo de doença:
    • O vírus replica-se no local da inoculação, no interior das células epiteliais, macrófagos e células dendríticas → virémia
    • As células endoteliais são o alvo do vírus, desencadeando a libertação de citocinas e de quimiocinas e levando a:
      • Aumento da permeabilidade vascular
      • Agregação plaquetária desregulada → é estimulada a cascata de coagulação (estado pró-trombótico)
      • Os fatores de coagulação tornam-se eventualmente deficitários → hemorragia

Apresentação clínica

  • Início súbito de sintomas gripais-like:
    • Cefaleias
    • Febre
    • Dores nas costas e artralgias
    • Dor abdominal
    • Náuseas/vómitos
    • Ruborização facial
    • Injeção conjuntival
    • Petéquias no palato
  • Os sintomas duram até 7 dias:
    • Na maioria das vezes segue-se de recuperação
    • Pode progredir para doença grave com hemorragia (equimose, epistaxis, hemorragia gengival, hematúria, melenas, hemorragia menstrual intensa)
    • A resposta pró-inflamatória de citocinas (“tempestade de citocinas”) exagerada leva a hipotensão, choque e falência multiorgânica.
  • As taxas de mortalidade nos doentes hospitalizados variam de 9% a 50%.

Diagnóstico e tratamento

  • Exames complementares de diagnóstico:
    • O diagnóstico é baseado nos achados físicos e na história de exposição ao risco.
    • RT-PCR
    • Serologia (deteção de imunoglobulinas específicas IgM e IgG através de ELISA)
  • Exames laboratoriais adicionais:
    • Hemograma: trombocitopenia, leucopenia
    • Painel hepático: ↑ transaminases, hiperbilirrubinemia
    • ↑ PT/INR
    • Na coagulação intravascular disseminada: ↑ produtos de degradação da fibrina, ↓ fibrinogénio
  • Tratamento
    • De suporte:
      • Suporte cardiorrespiratório
      • Balanço hídrico
      • Substituição de hemoderivados
    • A ribavirina pode conferir algum benefício.
    • Não existe vacina disponível
  • Prevenção:
    • Evitar o contacto com sangue e fluidos corporais de animais infetados
    • Utilizar repelentes de insetos e roupas protetoras
    • Isolamento dos doentes
    • Utilizar EPI

Vírus da Febre do Vale do Rift

Etiologia e Epidemiologia

  • Género: Phlebovirus
  • Vírus RVF
  • Doença associada: RVF (febre hemorrágica viral)
  • Epidemiologia:
    • Áreas endémicas:
      • Este de África
      • África subsariana
      • Madagáscar
    • Afeta geralmente o gado, mas os humanos são infetados de forma secundária.
Enveloped virions of rift valley fever virus (rvfv)

Os viriões envelopados do vírus da febre do Vale do Rifte caracterizam-se por um genoma RNA negativo ou ambisenso composto por 3 segmentos de cadeia simples (designados L, M, e S):
As 3 moléculas de RNA são encapsuladas por nucleoproteína (N), moldando a nucleocápside e interagindo com a polimerase viral (L). As glicoproteínas Gn e Gc são notadas externamente. As proteínas não-estruturais NSm e NSs são expressas durante a infeção.

Imagem por Lecturio.

Fisiopatologia

  • Vetor:
    • Mosquitos: As fêmeas conseguem transmitir o vírus aos seus ovos.
      • Mosquito Aedes (vetor primário)
      • Mosquito Culex
    • Animais infetados
  • Transmissão:
    • Picadas de mosquito
    • Contacto com sangue ou fluidos corporais de animais infetados
  • Fatores de risco do hospedeiro
    • Residir numa zona rural
    • Dormir ao ar livre à noite
    • Pastores/agricultores
    • Veterinários
    • Talhantes/trabalhadores de matadouros

Apresentação clínica

  • A infeção por RVF pode causar doença ligeira ou grave em humanos.
    • Doença ligeira:
      • 90% dos casos
      • A maioria dos doentes tem um síndrome gripal ou é assintomático.
      • Recuperação em 2 dias a 1 semana
    • Doença grave:
      • 8%–10% dos casos
      • Doença ocular: retinite, lesões que afetam a mácula (50% terão cegueira permanente)
      • Febre hemorrágica (1% dos casos): hemorragia, insuficiência hepática, hematemeses (taxa de mortalidade de 50%)
      • Encefalite (1% dos casos): cefaleias, coma, convulsões (pode levar a défices neurológicos permanentes)

Diagnóstico e tratamento

  • RT-PCR
  • Isolamento do vírus em cultura de células
  • Serologia (anticorpos IgM contra o vírus RVF)
  • Tratamento
    • A maioria das infeções é autolimitada.
    • Tratamento de suporte
    • Não existem tratamentos aprovados pela FDA
  • Prevenção
    • Não existem vacinas para a prevenção.
    • Evitar o contacto com sangue e fluidos corporais de animais infetados.
    • Evicção de mosquitos:
      • Repelentes de insetos
      • Redes mosquiteiras
      • Roupa de proteção

Vírus La Crosse

Etiologia e Epidemiologia

  • Género: Orthobunyavirus
  • Vírus La Crosse: é o vírus mais patogénico do serogrupo da encefalite da Califórnia
  • Doença associada: encefalite La Crosse (arbovirose transmitida por mosquitos)
  • Epidemiologia:
    • Vírus La Crosse: arbovírus mais comum a causar infeções do SNC em crianças (América do Norte)
    • Aproximadamente 75% dos casos na população pediátrica
    • Nos E.U.A:
      • 30-120 casos de doenças neuroinvasivas reportados anualmente
      • A maioria dos casos é reportada no verão, com pico de incidência entre julho e setembro.
      • Áreas mais afetadas: estados do alto centro-oeste, meio-atlântico e sudeste.
Morfologia ultraestrutural exibida por numerosos vírus la crosse bunyavirales

Imagem que mostra a morfologia ultraestrutural de numerosas partículas do vírus La Crosse (LCV)

Imagem: Image showing the ultrastructural morphology exhibited by numerous La Crosse virus (LCV) particles” de Dr. Erskine Palmer, USCDCP.  Licença: Domínio Público

Fisiopatologia

  • Vetor: o mosquito do buraco da árvore oriental, Aedes triseriatus
  • Reservatório: A. triseriatus (o vírus é transmitido de um mosquito fêmea para os ovos)
  • Hospedeiros: Os ciclos de infeção ocorrem entre mosquitos e hospedeiros (humanos, esquilos e outros pequenos mamíferos).
  • Transmissão: picada de mosquito
  • Fisiopatologia
    • O vírus é transmitido subcutaneamente por um mosquito enquanto se alimenta.
    • A replicação viral inicia-se no músculo adjacente ao local de penetração, e pode seguir-se por virémia.
    • Ocorre a disseminação para o sistema reticuloendotelial (gânglios linfáticos, fígado, baço) e pode ocorrer neuroinvasão.

Apresentação clínica

  • Incubação: 3-7 dias
  • Muitos dos indivíduos infetados são assintomáticos ou apresentam uma doença ligeira semelhante à gripe:
    • Cefaleias
    • Náuseas, vómitos
    • Fadiga, letargia
  • Alguns dos indivíduos infetados podem desenvolver doença neuroinvasiva grave (na maioria das vezes crianças < 16 anos):
    • Encefalite
    • Convulsões
    • Meningite assética
    • Paralisia
    • Coma
    • As mortes são raras.

Diagnóstico e tratamento

  • Suspeitar nos doentes que apresentam sintomas típicos numa área endémica.
  • Exames complementares de diagnóstico:
    • IgM e anticorpos neutralizantes do vírus no soro ou LCR através de um ELISA
    • Elevação de 4 vezes nos títulos de anticorpos
    • Deteção de antigénios virais ou de sequências genómicas em tecidos, no sangue ou LCR
  • Exames adicionais:
    • A tomografia computadorizada cerebral é normal.
    • As alterações no EEG são comuns.
  • Tratamento
    • Suporte
    • Geralmente autolimitada
    • Não existe nenhum fármaco antivírico eficaz
    • Não existe nenhuma vacina disponível
  • Prevenção
    • Evicção de mosquitos:
      • Repelente de insetos
      • Roupa de proteção
      • Evitar áreas infestadas de mosquitos

Comparação entre Espécies

Tabela: Comparação entre espécies
Organismo Hantavírus Vírus da febre hemorrágica da Crimeia-Congo Vírus da febre do Vale do Rift Vírus La Crosse
Características Vírus de RNA de cadeia simples e sentido negativo, com invólucro
Género Hantavirus ou Ortohantavirus Nairovirus Phlebovirus Orthobunyvirus
Transmissão Inalação e contacto direto com a urina e fezes de roedores infetados Contacto com carraças infetadas (especialmente Hyalomma spp.)
  • Picadas de mosquito
  • Exposição a sangue e fluidos corporais de animais infetados
Picadas de mosquito
Apresentação clínica
  • Síndrome pulmonar por hantavírus
  • Febre hemorrágica com síndrome renal
Febre hemorrágica
  • Febre hemorrágica
  • Doença ocular
  • Encefalite
Encefalite
Diagnóstico
  • RT-PCR
  • ELISA (anticorpos)
  • RT-PCR
  • ELISA (anticorpos)
  • RT-PCR
  • ELISA (anticorpos)
  • ELISA (anticorpos no soro ou LCR)
  • RT-PCR
Tratamento Suporte
  • Suporte
  • Ribavirina
Suporte Suporte

Diagnóstico Diferencial

  • Vírus da encefalite de Saint Louis: membro do género Flavivirus e a causa da encefalite de Saint Louis. O vírus da encefalite de Saint Louis é um vírus pequeno de ssRNA de sentido positivo, com invólucro, transmitido por espécies de mosquitos Culex. A maioria das infeções é assintomática. Os indivíduos sintomáticos podem ter apresentações variadas com sintomas semelhantes aos da gripe, meningite assética, encefalite ou meningoencefalite. O diagnóstico é confirmado com serologia. Não existem fármacos antivíricos eficazes; por isso, o tratamento é de suporte. A prevenção visa o controlo local dos mosquitos e a proteção individual usando repelentes de insetos e roupas de proteção.
  • Febre amarela: doença causada pelo vírus da febre amarela, um vírus de RNA de sentido positivo de cadeia simples do género Flavivirus. Os humanos e os primatas servem como reservatórios, e a transmissão ocorre através da picada de um mosquito fêmea infetado. Os doentes apresentam febre e sintomas semelhantes aos da gripe na maioria dos casos. A doença grave pode causar disfunção multiorgânica resultando em icterícia, disfunção renal, hemorragia, choque e eventualmente morte. O diagnóstico pode ser confirmado com serologia e PCR. Não existem fármacos antivíricos disponíveis para tratar a febre amarela; por isso, o tratamento é de suporte. A prevenção inclui as medidas de prevenção dos mosquitos e a vacinação.
  • Vírus da encefalite transmitida por carraças (TBEV): vírus de RNA de cadeia simples de sentido positivo do género Flavivirus, causando encefalite. A transmissão ocorre sobretudo por carraças Ixodes, e as infeções são comuns na Europa, Rússia e Ásia. A maioria dos doentes é assintomática; no entanto, os indivíduos sintomáticos podem apresentar uma doença bifásica. Após a recuperação dos sintomas inespecíficos, os doentes podem desenvolver manifestações neurológicas como meningite, encefalite ou meningoencefalite. A serologia ou um PCR podem confirmar o diagnóstico. Não existem fármacos antivíricos eficazes para tratar infeções por TBEV. O tratamento é de suporte.
  • Vírus da dengue: pequeno vírus ssRNA de sentido positivo do género Flavivirus. A transmissão ocorre pela picada da fêmea do mosquito Aedes. A maioria das infeções é assintomática. Os indivíduos sintomáticos podem passar por 3 estadios, com manifestações graves se infeção prévia. A fase febril apresenta-se com febre, cefaleias e dor retro-orbitária, mialgias e artralgias (dor “quebra-osso”) e exantema maculopapular. A fase crítica inclui hemorragia e choque. Na fase de convalescença há resolução dos sintomas. O diagnóstico é feito com base nos achados clínicos, serologia, teste de antigénio ou PCR. O tratamento é de suporte.

Referências

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  4. Chandy, S., Mathai, D. (2017). Globally emerging hantaviruses: An overview. Indian J Med Microbiol. 35(2), 165-175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28681802/
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  6. Drebot, M.A., Jones, S., Grolla, A., Safronetz, D., Strong, J.E., Kobinger, G., Lindsay, R.L. (2015). Hantavirus pulmonary syndrome in Canada: An overview of clinical features, diagnostics, epidemiology, and prevention. Can Commun Dis Rep. 04;41(6), 124-131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29769944/
  7. Hjelle, B. (2021) Hantavirus cardiopulmonary syndrome. UpToDate. Retrieved May 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hantavirus-cardiopulmonary-syndrome
  8. Krause, A., Mirazimi, A. (2010). Molecular biology and pathogenesis of Crimean-Congo hemorrhagic virus. Medscape. Retrieved May 25, 2021, from https://www.medscape.com/viewarticle/729785_2
  9. Leblebicioglu, H. (2021). Crimean-Congo hemorrhagic fever. UpToDate. Retrieved May 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/crimean-congo-hemorrhagic-fever
  10. Mustonen, J. (2021). Kidney involvement in Hantavirus infections. UpToDate. Retrieved May 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/kidney-involvement-in-hantavirus-infections
  11. Pepin, M., Bouloy, M., Bird, B.H., Kemp, A., Paweska, J. (2010). Rift Valley fever virus (Bunyaviridae: Phlebovirus): An update on pathogenesis, molecular epidemiology, vectors, diagnostics, and prevention. Vet Res 41, 61.
  12. Petersen, L. (2021). Arthropod-borne encephalitides. UpToDate. Retrieved May 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/arthropod-borne-encephalitides
  13. Riedel, S., & Hobden, J.A., & Miller, S., & Morse, S.A., & Mietzner, T.A., & Detrick, B., & Mitchell, T.G., & Sakanari, J.A., & Hotez, P., & Mejia, R. (Eds.) (2019). Arthropod-borne and rodent-borne viral diseases. Jawetz, Melnick, & Adelberg’s Medical Microbiology, 28e. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2629&sectionid=217774914

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