X-linked Inheritance

00:01 In dieser Vorlesung werden wir uns mit X-chromosomalen Vererbungsmustern beschäftigen. Ich bin sicher, dass wir alle das Thema X-chromosomales Vererbungsmuster kennen. Ich möchte Sie bitten, einen Moment darüber nachzudenken, vielleicht einige der Dinge aufzuschreiben, an die Sie sich über die X-chromosomale Vererbung erinnern. Dann machen wir weiter mit der Vorlesung.

00:23 Das sollte Ihnen ziemlich bekannt vorkommen: Wenn Sie an X-chromosomale Vererbung denken, denken Sie vielleicht an die Tatsache, dass Männer ein X- und ein Y-Chromosom haben und dass Frauen zwei X-Chromosomen haben oder vielleicht rufen Sie sich sogar die Rot-Grün- Blindheit oder Hämophilie A ins Gedächtnis. Das sind beides X-chromosomale Erkrankungen. Wir werden sie sicherlich im Laufe der Vorlesung noch genauer betrachten. Sie haben Recht, an die X- und Y Komponente eines Mannes zu denken, was das Konzept der Hemizygotie aufwirft, d.h. nur mit der Hälfte des genetischen Materials für dieses bestimmte Chromosom ausgestattet zu sein, weil Männer nur ein X haben und die Frau zwei X hat.

01:14 Da die Frau aber zwei X hat, gibt es bei ihr mehrere Möglichkeiten der Expression. Wir können homozygoter Wildtyp sein, d.h. der normale Typ oder homozygot für den mutierten Zustand, was in der Tat recht selten ist, vor allem wenn beide Allele vom selben Ort stammen. Wir werden das später etwas ausführlicher diskutieren. Außerdem kann eine Frau Trägerin sein. Sie ist heterozygot. Sie könnten es auf dem einen X versteckt haben und auf dem anderen exprimiert, obwohl sich herausstellt, dass es nicht ganz so einfach ist.

01:56 Wir werden einige dieser Situationen später untersuchen. Schließlich haben Sie die Möglichkeit, compound-heterozygot (kombinierte Heterozygotie) zu sein.

02:05 Dies ist der Fall, wenn wir zwei mutierte Allele haben, die aber einen unterschiedlichen Hintergrund haben.

02:12 Das ist ein Konzept, das ich in einer früheren Vorlesung vorgestellt habe. Ich wollte es also nur noch einmal aufgreifen.

02:19 Schauen wir uns einen bestimmten Sachverhalt an, der einige der Dinge zeigt, die ein wenig verwirrend sind bei der X-chromosomalen Vererbung. Klassischerweise sprechen wir von dominanten und rezessiven X-chromosomalen Merkmalen.

02:38 Aber in diesem Vortrag werden Sie vielleicht erkennen, dass es nicht ganz so einfach ist. In der Tat, einige Experten haben darüber gesprochen, bei X-chromosomalen Merkmalen nicht mehr von Dominanz und Rezessivität zu sprechen, weil es ziemlich komplex ist. Sogar wenn man die Expressivität und Penetranz bei autosomalen Bedingungen betrachtet, trübt es das Bild ein wenig. Aber lassen Sie uns jetzt einen Blick darauf werfen, was passiert, wenn man Mosaikmuster in Betracht zieht, richtig? Wie Sie sich erinnern werden, haben wir bei Frauen zwei X-Chromosomen. Eines davon wird zu einem Barr-Körper.

03:17 Schauen wir uns diese Fluoreszenz-Mikroaufnahmen für Duchenne-Muskeldystrophie an. Zunächst einmal, die Duchenne-Muskeldystrophie ist eine X-chromosomal rezessive Erkrankung. Sie wird verursacht durch ein fehlendes Dystrophin-Protein. Dystrophin ist ein Protein, das die Muskelfaserzellen umgibt und sie intakt hält, es hält sie zusammen. Im Falle einer X-Homozygoten, also einer weiblichen Homozygoten, zeigt sie Dystrophin um jede der Zellen hier. Wie man voraussagen kann, zeigt ein Mann, der 00:04:02.650 --> 00:04:11:050 ein mutiertes Dystrophin-Allel hat, kein Dystrophin um die Muskelzellen herum, wie man hier in diesem Bild sehen kann. Ein anderer Fall liegt vor, wenn wir eine weibliche Trägerin betrachten.

04:18 Dies soll nur die Bandbreite an Expressionen zeigen, die man bei einer weiblichen Trägerin sehen kann. Hier haben wir einige Zellen, die das Dystrophin-Protein um sich herum zeigen, und andere Zellen, die es nicht zeigen, das Dystrophin-Protein. Ja, Sie haben recht. Das liegt daran, dass sich abwechselnd aus einem der X-Chromosomen ein Barr-Körper gebildet hat. Man hat also Mosaizismus (Mosaikmuster), Flecken von Muskelgewebe, die das Dystrophin-Protein intakt haben und Flecken von Muskelgewebe, die das Dystrophin haben, also das fehlerhafte Dystrophin. Die Zellen bleiben also nicht so intakt. Wir sehen eine Art Kontinuum der Wirkung bei einer heterozygoten Frau in Abhängigkeit davon, wo das entsprechende X-Chromosom zu einem Barr-Körperchen geworden ist. Vielleicht ist es gar nicht im Muskelgewebe.

05:18 Vielleicht ist es in einigen Muskelgeweben vorhanden und in anderen nicht. Wir können also definitiv ein breites Spektrum der Ausprägung in diesen X-chromosomalen Merkmalen sehen. Zeigt diese Heterozygote nun Dominanz? Vielleicht ja.

05:34 Auch hier wird es ein wenig unübersichtlich. Hier ist ein Stammbaum einer rezessiven X-chromosomalen Erkrankung.

05:44 Sie sind leicht zu erkennen. Vielleicht könnten Sie sich einen Moment Zeit nehmen und zwei Dinge bedenken, die charakteristisch für einen X-chromosomal-rezessiven Erbgang sind. Hier wird das Bild der Hämophilie A dargestellt.

06:02 Das ist eine klassische X-chromosomale Störung, die Sie wahrscheinlich schon kennen. Sie hat mit dem fehlenden Faktor VIII, dem Gerinnungsfaktor, zu tun, so dass das Blut nicht richtig gerinnt. Früher sind Menschen daran verblutet.

06:15 Vielleicht erinnern Sie sich an die königliche Blutgerinnungsstörung, denn Königin Elisabeth hatte sie und gab sie weiter an viele ihrer männlichen Nachkommen. Das erste, was Ihnen auffallen könnte, ist, dass alle männlichen Nachkommen, die das Allel erhalten, das Allel auch exprimieren, weil sie nur eine Kopie haben. Es gibt nichts, was durch ein anderes X-Chromosom ausgeglichen werden kann. Sie werden auch feststellen, dass oft eine Generation übersprungen wird oder dass es ein Muster gibt, wie die Generationen übersprungen werden, weil die Frauen Trägerinnen sind. Sie haben im Allgemeinen eine zusätzliche Kopie des Faktors VIII.

06:55 Sie sind also nicht von der Gerinnungsstörung betroffen. Leicht zu erkennen, wenn es sich um eine ausgeprägte Form wie dieser hier handelt, aber nicht immer so leicht zu erkennen, wenn wir Probleme der Penetranz haben, und so weiter und so fort.