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Catabolism of Guanine & Hypoxanthine and Purine Nucleotide Salvage

by Kevin Ahern, PhD

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    00:00 Das Hypoxanthin ist, wie gesagt, ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Gewinnung von Purinnukleotiden.

    00:07 Wir sehen, dass Hypoxanthin aus dem Abbau der Adenin-Nukleotide entstanden ist und wir sehen, dass es durch das Enzym Xanthinoxidase in Xanthin umgewandelt wird. Die Xanthinoxidase ist ein sehr interessantes Enzym, √ľber das ich gleich etwas sagen werde, aber bevor ich dazu spreche, m√∂chte ich anmerken, dass auch Guanin zu Xanthin abgebaut wird, und zwar in einer Reaktion, die durch die Guanase katalysiert wird. Wie wir sehen k√∂nnen, spielt Xanthin eine zentrale Rolle in diesem Gesamtprozess. Die Xanthinoxidase ist ein wichtiges Enzym aus medizinischer Sicht, √ľber das wir noch sprechen werden, und es ist ein interessantes Enzym in der Weise, wie es auf mehrere verschiedene Substrate wirkt. Es wirkt sowohl auf Hypoxanthin und es wirkt auf Xanthin. Das Endprodukt dieser 2 Reaktionen ist Harns√§ure. Nun, in meinen Vorlesungen √ľber den Stickstoff-Stoffwechsel im Harnstoff-Zyklus war die Harns√§ure eine der Formen, wie einige Organismen zus√§tzliche Stickstoffe ausscheiden, und bei Menschen l√§uft diese Reaktion ab. Wir verwenden Harns√§ure nicht als prim√§res Mittel, um Stickstoff loszuwerden, aber wir produzieren Harns√§ure als Teil des Abbaus von Purinnukleotiden. Sie kann zum Beispiel in den F√§kalien ausgeschieden werden. Es hat sich herausgestellt, dass Harns√§ure einige wichtige Aspekte aus medizinischer Sicht aufweist.

    01:28 Da die Harnsäure nicht sehr wasserlöslich ist, ist das Problem, dass Harnsäure ausfallen kann, wenn eine Person zu viel Harnsäure bildet.

    01:44 Dann bildet die Harnsäure Kristalle, und der Ort, an dem diese Kristalle sich typischerweise bilden, ist die untere Haelfte des Körpers, weil sie sich dort ansammeln koennen.

    01:55 Die Gelenke sind sehr anf√§llig f√ľr Harns√§urekristalle und die mit diesen Gelenken verbundenen Nerven reagieren sehr empfindlich darauf. Die Auskristallisierung von Harns√§ure verursacht die als Gicht bekannte Erkrankung.

    02:09 Gicht ist eine sehr schmerzhafte Krankheit oder eine sehr schmerzhafte Situation f√ľr eine Person, weil die Nerven direkt davon betroffen sind. Das Vermeiden von purinreichen Lebensmitteln ist ein traditioneller Weg, um die Bildung von Harns√§ure zu vermeiden, aber Purine sind in vielen Dingen enthalten, die wir essen, vor allem in der modernen Ern√§hrung. Es muss also Behandlungen geben, die den Prozess verlangsamen oder die Produktion von Harns√§ure reduzieren. Das Allopurinol, das Sie im unteren Teil der Abbildung sehen k√∂nnen, ist ein Molek√ľl, das Xanthin und Hypoxanthin sehr √§hnlich ist, und es interagiert mit der Xanthinoxidase indem es das Enzym hemmt. Es hemmt die Produktion von Harns√§ure. Was passiert in diesem Fall, wenn wir die Produktion von Harns√§ure hemmen? Dann werden Hypoxanthin und Guanin verwendet, um mehr Purinnukleotide herzustellen, anstatt alles komplett abzubauen, der Salvage/Pathway wird verst√§rkt. Eine interessante Randbemerkung √ľber Gicht, die ich anbringen m√∂chte und die hier im unteren Teil des Bildschirms gezeigt wird, ist, dass Gichtkranke dazu neigen weniger haeufig an Multipler Sklerose zu erkranken. Es ist nicht ganz klar, warum das so ist, aber es gibt √úberlegungen, dass Harns√§ure eine sch√ľtzende Wirkung haben k√∂nnte, indem sie als Antioxidans agiert. Nehmen wir uns einen Moment Zeit, um die Struktur von Allopurinol genauer anzusehen im Vergleich zu den Molek√ľlen, √ľber die ich schon gesprochen habe. Ich habe festgestellt, dass Allopurinol dem Xanthin und Hypoxanthin sehr √§hnlich ist, und Sie k√∂nnen das in dieser Abbildung hier sehen. Die Xanthin-Struktur ist auf der linken Seite, die Allopurinol-Struktur auf der rechten Seite. Der Unterschied zwischen diesen beiden Strukturen ist sehr subtil. Sie sehen die Neupositionierung der Doppelbindung und die Positionierung des Stickstoffs hier, Xanthin im Vergleich zu Allopurinol. Es ist daher nicht √ľberraschend, dass Allopurinol an das aktive Zentrum des Xanthinoxidase-Enzyms bindet. Allopurinol erzwingt, wie ich schon sagte, das Recycling und verhindert die Bildung von Harns√§ure, in das die Purinnukleotide vollst√§ndig abgebaut werden k√∂nnen.

    04:15 Nun, das bringt uns zu der Frage, wie die Nukleotide aus den Purine wiedergewonnen werden. Also, wenn wir die Gesamtausbeute betrachten, k√∂nnen wir auf verschiedene Art und Weise beginnen. Eine M√∂glichkeit w√§re es, mit der Base zu beginnen und dann ein Adenosin-Nukleotid daraus zu bauen. Das geschieht in diese Reaktion hier, bei der Adenin mit PRPP durch das Enzym Adeninphosphoribosyltransferase verbunden wird und neu AMP entsteht, wobei ein Pyrophosphat abgespalten wird. Sobald wir AMP erhalten, wissen wir, es ist ein trivialer Prozess, wie wir von AMP zu ADP gelangen durch die Adenylatkinase und dann von ADP zu ATP mit Hilfe von NDPK. Wenn wir andererseits Guanin haben, k√∂nnen wir das gleiche tun mit Hilfe der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase. Das ist ein ganz sch√∂ner Brocken eins Enzyms, und deshalb nennt man dieses Enzym HGPRT. Dieses Enzym erweist sich als sehr interessant, aber es gen√ľgt zu sagen, dass wir hier eine parallele Reaktion sehen: ein Pyrophosphat wird aufgespalten und ein Phosphat wird an das Guanin weitergegeben, um GMP herzustellen. GMP-Kinase, nat√ľrlich, katalysiert die Addition eines Phosphats, um GDP zu bilden, und NDPK katalysiert die Bindung des letzten Phosphats, um GTP herzustellen. Das Hypoxanthin, das eines der Abbauprodukte war, kann auch durch dasselbe Enzym, HGPRT, mit PRPP verbunden werden. Das Produkt dieser Reaktion ist ein Pyrophosphat und das Verzweigungsmolek√ľl, das wir vorhins gesehen haben. IMP, das Verzweigungsmolek√ľl, wie Sie sich erinnern, kann in diese Richtung der Synthese von AMP oder in die Richtung der Synthese von GMP gelangen durch die Reaktionen, die wir bereits gesehen haben. Die Beteiligung von Hypoxanthin an der R√ľckgewinnung erm√∂glicht es der Zelle also, entweder je nach Bedarf Adenosin- oder Guanosin-Nukleotide herzustellen. Nun, dieses Enzym ist aus medizinischer Sicht sehr wichtig, denn der Mangel an diesem Enzym verursacht ein Syndrom bekannt als das Lesch-Nyhan-Syndrom. Dabei handelt es sich um eine sehr schwere und sehr merkw√ľrdige St√∂rung. Das Fehlen dieses Enzyms f√ľhrt bei den Betroffenen zu sehr schweren neurologischen Problemen. Eines davon ist, dass sie buchst√§blich ihre Lippen und Finger essen, wenn sie das d√ľrften, und sie m√ľssen zur√ľckgehalten werden.

    06:35 Es ist ein sehr schwieriges und beunruhigendes Syndrom.


    About the Lecture

    The lecture Catabolism of Guanine & Hypoxanthine and Purine Nucleotide Salvage by Kevin Ahern, PhD is from the course Purine and Pyrimidine Metabolism. It contains the following chapters:

    • Catabolism of Guanine and Hypoxanthie
    • Purine Nucleotide Salvage

    Included Quiz Questions

    1. Allopurinol inhibits xanthine oxidase.
    2. Xanthine oxidase catalyzes the conversion of guanine into xanthine.
    3. Uric acid is formed directly from guanine.
    4. Guanine is converted to hypoxanthine by guanase.
    5. Allopurinol inhibits guanase.
    1. It is caused by crystals of uric acid.
    2. High hypoxanthine concentrations cause gout.
    3. Gout patients have a higher than average incidence of multiple sclerosis.
    4. It is worsened by allopurinol.
    5. It may be cured with a purine-rich diet.
    1. It results in Lesch-Nyhan syndrome if HGPRT is absent.
    2. It includes only the purine bases.
    3. It requires ribose-5-phosphate as a source of ribose.
    4. Guanine is unable to participate in this salvage pathway.
    5. Adenine is unable to participate in this salvage pathway.
    1. Lesch-Nyhan syndrome occurs due to a deficiency of hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase enzyme.
    2. Lesch-Nyhan syndrome is inherited in an autosomal recessive manner.
    3. Lesch-Nyhan syndrome has a good prognosis and patients recover by the second decade of life.
    4. Lesch-Nyhan syndrome is associated with a deficiency of uric acid in all the body fluids for the patient suffering from HPRT gene on the X-chromosome.
    5. Lesch-Nyhan syndrome is not associated with neurological problems.
    1. Allopurinol is used in the treatment of gout because of its ability to inhibit uric acid production.
    2. Allopurinol is a pyrimidine analog.
    3. Allopurinol is an activator of the enzyme xanthine oxidase.
    4. Allopurinol enhances the synthesis of urea from the uric acid by activating the enzyme xanthine oxidase.
    5. Allopurinol inhibits the salvage of hypoxanthine and xanthine to purine ribotides.

    Author of lecture Catabolism of Guanine & Hypoxanthine and Purine Nucleotide Salvage

     Kevin Ahern, PhD

    Kevin Ahern, PhD


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    Amazing
    By Luis David M. on 08. June 2020 for Catabolism of Guanine & Hypoxanthine and Purine Nucleotide Salvage

    Amazing way of teaching, compact and efficient. Really good job, keep doing it Mr. Ahern.

     
    Great
    By David D. on 01. October 2017 for Catabolism of Guanine & Hypoxanthine and Purine Nucleotide Salvage

    Fantastic lecture, just the amount of information I needed to cover and retain the topic.