Autosomal Recessive Inheritance

00:01 In dieser Vorlesungsreihe werden wir sowohl über die autosomal-rezessive Vererbung als auch die autosomal- dominante Vererbung sprechen. Zunächst werden wir uns mit dem rezessiven Erbgang befassen. Nun, autosomal-rezessive Krankheiten treten bei Personen auf, die zwei mutierte Allele haben. Das ist Ihnen wahrscheinlich bekannt. Normalerweise basieren autosomal- rezessive Erkrankungen auf Mutationen mit Funktionsverlust. Gelegentlich oder eher regelmäßig besitzen Heterozygote eine gewisse Kompensation. Sie verfügen zwar über die Hälfte des Genprodukts, aber im Fall der Sichelzellanämie zum Beispiel, haben Sie einen Ausgleich. Die Person, die das Sichelzell-Allel trägt, besitzt zur Hälfte Hämoglobin der Sichelzellen-Art. Die andere Hälfte des Hämoglobins entspricht der normalen Variante. Das ist genug, um zurechtzukommen.

00:54 Das ist es also, was wir mit Kompensation meinen. Zwei rezessive Allele zu haben, ist in diesem Fall fatal.

01:02 Aber es muss nicht immer fatal sein. Es ist nur der rezessive Zustand, der den eigentlichen Phänotyp ausdrückt.

01:09 Bei dieser Art von Paarungen haben wir am Ende nicht betroffene Individuen, Trägerindividuen, das entspricht dem Sohn und der Tochter in der Mitte und betroffene Individuen. In der Regel ist ¼ bei einer Paarung zwischen zwei Heterozygoten betroffen. Schauen wir uns drei mögliche Paarungen an. Erstens könnten zwei heterozygote Elternteile vorliegen, wie wir gerade in der vorherigen Grafik gesehen haben. Hier im Punnett-Quadrat können wir sehen, dass wir in der Tat ¼ betroffene Individuen erhalten. Nun haben wir nicht genug Nachkommen wie Mendel mit seinen Erbsen, um wirklich betrachten zu können, dass ¼ der Nachkommenschaft betroffen sein kann. Also, wenn wir es mit 1.000 Erbsenpflanzen zu tun haben, ist das eine Sache. Aber als Einzelpersonen oder Eltern haben wir vielleicht Glück, wenn wir vier Nachkommen haben.

02:06 Sie sehen, dass eines von vier Kindern betroffen ist. Wir nennen das eine ¼-Wahrscheinlichkeit, dass Sie ein betroffenes Kind haben werden.

02:16 Wir können mit Wahrscheinlichkeiten arbeiten, denn es gibt auch eine ¼ Möglichkeit für einen Sohn. Wie auch immer, wir werden uns das genauer ansehen, wenn wir über geschlechts-gebundene Vererbung sprechen. Das nächste Szenario, das wir betrachten können ist, dass ein Elternteil heterozygot und ein Elternteil homozygot ist. In diesem Fall wäre ½ der Nachkommen vom homozygot-rezessivem Zustand betroffen.

02:43 Die letzte Variante, wie wir Nachkommen beeinflussen können, ist natürlich zwischen zwei homozygot- rezessiven Individuen. In diesem Fall beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass sie ein homozygot-rezessives Kind bekommen, 100 %.

02:57 Sie sind so gut wie garantiert. Es gibt also drei verschiedene Möglichkeiten. Autosomal-rezessive Stammbäume haben ein charakteristisches Aussehen. Wenn Sie also einen Stammbaum nehmen und den Stammbaum betrachten, können Sie vorhersagen, um welche Art von Vererbungsmuster es sich handelt, und dann vielleicht weitere Tests durchführen, um genau festzustellen welches Vererbungsmuster vorliegt oder welcher Genotyp dahinter steckt. Was Sie hier im Allgemeinen sehen ist, dass in diesem Fall beide Eltern Merkmalsträger sind. Wir können vorhersagen, dass es sich um ein rezessives Vererbungsmuster handelt, denn wir sehen, dass etwa einer von vier Nachkommen betroffen ist. Hier werden zwar sechs Nachkommen gezeigt. Aber der Zweck ist auch zu zeigen, dass Männer und Frauen gleichermaßen betroffen sind. Nochmal, es geht um Wahrscheinlichkeiten. Man könnte mehr sehen oder man sieht keine. Die Wahrscheinlichkeit betroffen zu sein, liegt bei eins zu vier. Betrachten wir nun ein Beispiel.

04:04 Mukoviszidose ist eine Krankheit, mit der Sie wahrscheinlich ziemlich vertraut sind. Mukoviszidose entsteht durch ein mutiertes Transportprotein, mit dem Sie vielleicht weniger vertraut sind. Dieses Chlorid-Transportprotein transportiert, wenn es funktioniert, Chlorid aus der Zellmembran heraus. Nehmen wir an, wir schauen uns den Respirationstrakt an. Das Chlorid wird durch die Zellmembranen in die Atemwege transportiert.

04:42 Dieses Chlorid zieht Flüssigkeit aus den Zellen und hält die Oberfläche ziemlich gut befeuchtet.

04:49 Wenn nun ein Transportprotein defekt ist oder es nicht in die Membran gelangt, das Protein hergestellt wird, aber es lässt sich nicht richtig in die Membran einbauen und transportiert keine Chlorid-Ionen, dann haben wir ein osmotisches Ungleichgewicht, bei der kein Chlorid außen vorhanden ist. Außerhalb ist es also hypoton.

05:11 Am Ende haben wir viel mehr Schleim und dickeren Schleim und damit die Auswirkungen, die wir bei Mukoviszidose sehen, Deshalb auch Mukoviszidose-Transportprotein, CFTR. Etwa eines von zweitausend Kindern ist betroffen von dem Mukoviszidose-Transport- oder Proteinproblem, welches ziemlich häufig ist, aber eigentlich auch nicht allzu häufig auftritt, wenn man bedenkt, dass einer von dreiundzwanzig Menschen Konduktor ist. Das heißt, sie sind Träger der Krankheit, weil es sich aber um einen autosomal-rezessiven Erbgang handelt, exprimieren sie das Merkmal nicht. Wenn Sie darüber nachdenken: Einer von dreiundzwanzig Menschen scheint eine Menge zu sein. Aber diese Statistik über eine Person von zweitausend basiert darauf, dass wenn Sie eine von dreiundzwanzig Personen haben – wie groß ist dann die Chance, dass genau diese Person sich mit einer von dreiundzwanzig Menschen des anderen Geschlechts paart und einen Nachkommen zeugt? Diese Statistik beläuft sich auf ungefähr eines von zweitausend Ereignissen. Wenn Sie diese Art von Ergebnis berechnen, sollten Sie Beides berücksichtigen: Sowohl die Wahrscheinlichkeit, das Allel zu haben, als auch die Wahrscheinlichkeit, jemand anderem in der Population mit diesem Allel zu begegnen und sich dann zu vermehren. Das ist sozusagen die Aufgabe der Verwendung von Stammbaumanalysen für den Bereich der genetischen Beratung. Gelegentlich werden wir feststellen, dass autosomale Störungen geschlechtsabhängig sind. Genauso wie wir Penetranz- und Expressivitätsprobleme haben können, gibt es noch mehr Dinge, die unsere Sicht auf das, was wirklich vor sich geht, trüben können. Ich erwähne das, weil die hereditäre Hämochromatose eine dieser Störungen ist, die fast ausschließlich bei Männern auftritt und sehr selten sehen wir diese bei Frauen – ungefähr fünf- bis zehnmal so häufig bei Männern. Ich erwähne das auch, weil es wahrscheinlich die häufigste Erbkrankheit ist, obwohl sie hauptsächlich bei Männern auftritt. Wir sind nicht ganz sicher warum, aber bei dieser Störung handelt es sich um eine verstärkte Aufnahme von Eisen, so dass viel zu viel Eisen im Körper vorhanden ist.

07:48 Das verursacht eine Eisenüberladung, die zu einer Färbung bestimmter Organe führt. Sie werden mit Eisenpigmenten stark pigmentiert.

07:57 Das verursacht in einigen Organen schwere Schäden. Manche Organe sind nur pigmentiert. Andere Organe wie das Herz, Leber und Bauchspeicheldrüse werden dadurch schwer geschädigt. Natürlich, wenn wir wissen, dass jemand diese Störung hat, dann können wir sie behandeln und den Eisengehalt in der Ernährung niedrig halten, ohne dass die Organe beeinträchtig werden.

08:18 Hier ist ein kurzer Überblick über die Organe, die von der Chromatose, der Färbung, betroffen sind. Aber nochmal, nur das Herz, die Leber und die Bauchspeicheldrüse haben eine wirklich ernste Erkrankung dadurch. Hereditäre Hämochromatose, eine der häufigsten autosomal-rezessiven Erkrankungen oder Erbkrankheiten der autosomalen Chromosomen.

08:42 Behalten Sie das für Ihre Prüfungen im Hinterkopf.