Sulfonamidas e Trimetoprim

Classificação

Os antibióticos sulfonamidas são fármacos antimicrobianos que contêm um grupo funcional sulfonamida.

• O sulfametoxazol é o fármaco padrão desta classe.
• Outros antibióticos sulfonamidas incluem:
  • Sulfadiazina
  • Sulfisoxazol
• Muitos outros fármacos de sulfonamida não são antibióticos:
  • Sulfassalazina (trata a doença de Crohn)
  • Sulfonilureias (agentes antidiabéticos, como glipizida)
  • Alguns diuréticos (por exemplo, acetazolamida, clortalidona, furosemida e hidroclorotiazida)
  • Alguns fármacos antivirais e antirretrovirais
  • Alguns inibidores COX-2

Fármacos com mecanismo de ação semelhante aos antibióticos sulfonamidas (mas não tecnicamente sulfonamidas):

• Trimetoprim
• Dapsona
• Pirimetamina

Associação de fármacos (funcionam sinergicamente):

• Trimetroprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) (vendido comercialmente como Septra e Bactrim)
• Eritromicina-sulfisoxazol

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

Os antibióticos sulfonamidas contêm um grupo funcional sulfonamida, que é um enxofre ligado a:

• 2 moléculas de oxigénio separadas, cada uma através de uma ligação dupla
• 1 nitrogénio
• 1 cadeia lateral do grupo R

Mecanismo de ação

As sulfonamidas, o trimetoprim, a dapsona e a pirimetamina perturbam a síntese de ácido fólico em micróbios.

• Síntese de ácido fólico:
  • A dihidropteroato sintase converte o ácido para-aminobenzoico (PABA) em dihidrofolato.
  • A dihidrofolato redutase converte o dihidrofolato em tetra-hidrofolato.
  • O tetraidrofolato é usado para sintetizar purinas, que são necessárias para a síntese de DNA.
  • Os humanos obtêm o tetraidrofolato a partir da dieta, porém os organismos unicelulares têm de sintetizar o tetraidrofolato.
• Sulfonamidas e dapsona:
  • Análogos estruturais do PABA
  • Competem com o PABA na ligação à dihidropteroato sintase bacteriana (inibição competitiva) → bloqueia a conversão de PABA em dihidrofolato
  • ↓ Dihidrofolato → ↓ tetrahidrofolato → bactéria não consegue sintetizar purinas → interrompe a síntese de DNA bacteriano
• Trimetoprim e pirimetamina:
  • Inibem a dihidrofolato redutase:
    • Trimetoprim: liga-se seletivamente à dihidrofolato redutase bacteriana
    • Pirimetamina: liga-se seletivamente à dihidrofolato redutase parasitária
  • Bloqueia a formação de tetrahidrofolato a partir de dihidrofolato
  • ↓ Dihidrofolato → ↓ tetrahidrofolato → bactéria não consegue sintetizar purinas → interrompe a síntese de DNA bacteriano
• Estes fármacos são bacteriostáticos quando administrados de forma independente, mas bactericidas quando administrados em combinação:
  • TMP-SMX
  • Sulfadiazina + pirimetamina

Mecanismos de resistência

• Algumas bactérias usam folato exógeno → não dependente da síntese de folato pelo PABA → sem suscetibilidade às sulfonamidas
• Mutações que levam à superprodução de substratos ou enzimas:
  • ↑ PABA → resistência às sulfonamidas
  • ↑ Dihidrofolato redutase → resistência ao trimetoprim
• As mutações e/ou plasmídeos codificam genes com um local de ligação ao fármaco alterado → ↓ afinidade:
  • Dihidropteroato sintetase com baixa afinidade para as sulfonamidas
  • Dihidrofolato redutase com baixa afinidade para o trimetoprim
• Limita a permeabilidade aos fármacos

Farmacocinética

Distribuição

• TMP-SMX:
  • Localizações:
    • Ouvido médio
    • Expetoração e secreções brônquicas
    • Fluido prostático e vaginal
    • Líquido cefalorraquidiano
    • Atravessa a placenta (teratogénico)
  • O TMP é mais lipossolúvel do que o SMX → formulado num rácio 1:5, que resulta numa concentração ótima para efeito sinérgico 
• Pirimetamina:
  • Rins
  • Pulmão
  • Fígado
  • Baço

Absorção, metabolismo e eliminação

• Absorção: geralmente bem absorvido por via oral
• Ligação às proteínas: Todos estão ligados às proteínas (variando de 40%–90%):
  • SMX: 70%
  • TMP: 45%
  • Dapsona: 70%–90%
  • Pirimetamina: 87%
• Metabolismo:
  • Algum metabolismo hepático
  • O SMX sofre hidroxilação via CYP2C9.
• Eliminação:
  • Renal: fármaco e metabolitos inalterados
  • Semi-vida (intermédia a longa, prolongada na insuficiência renal):
    • TMP-SMX: 9–12 horas
    • Dapsona: 28 horas
    • Pirimetamina: 80-95 horas

Indicações

Espectro de atividade: TMP-SMX

Devido à resistência significativa, especialmente contra o TMP-SMX, os agentes são mais bem empregues após o teste de sensibilidade aos antibióticos. A atividade pode ser contra:

• Bactérias gram-positivas:
  • Staphylococcus (incluindo MRSA)
  • Streptococcus (cobertura não confiável, resistência significativa vista com S. pneumoniae)
• Bactérias gram-negativas:
  • Enterobacteriaceae:
    • Escherichia coli (resistência significativa)
    • Klebsiella
    • Enterobacter
    • Salmonella
    • Shigella
  • Haemophilus influenzae
  • Morganella
  • Clamídia
  • Neisseria
• Agentes patogénicos oportunistas:
  • Pneumocystis jiroveci
  • Toxoplasma gondii
  • Nocardia
• Organismos NÃO cobertos pelo TMP-SMX:
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Rickettsia

Indicações para terapêutica com TMP-SMX

• Infeções do trato urinário:
  • Indicação primária para TMP-SMX
  • Aumento da resistência a E. coli
• Prostatite
• Exacerbações da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
• Otite média aguda
• Diarreia do viajante causada por E. coli
• Salmonella sistémica
• Shigelose
• Pneumonia por Pneumocystis (tratamento e profilaxia)
• Uso off-label:
  • Feridas por dentadas
  • Celulite com alto risco de MRSA
  • Meningite e abcessos intracranianos
  • Osteomielite e infeções articulares protésicas

Indicações para dapsona

• Lepra
• Profilaxia e tratamento em indivíduos com HIV contra:
  • Encefalite toxoplasmática
  • Pneumonia por Pneumocystis
• Doenças dermatológicas:
  • Dermatite herpetiforme
  • Dermatoses bolhosas autoimunes (por exemplo, pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso)
  • Policondrite recidivante
  • Manifestações dermatológicas do lúpus eritematoso sistémico (LES)

Indicações para pirimetamina

• Profilaxia e tratamento em indivíduos com HIV contra:
  • Encefalite toxoplasmática (em combinação com uma sulfonamida (por exemplo, sulfadiazina))
  • Pneumonia por Pneumocystis
• Cistoisosporíase

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

• Reações de hipersensibilidade
• Febre
• Reações dermatológicas:
  • Erupções cutâneas
  • Dermatite esfoliativa
  • Fotossensibilidade
  • Síndrome de Stevens-Johnson
• Náuseas, vómitos e/ou diarreia
• Cristalúria (com pH urinário neutro ou ácido)
• Reações hematológicas:
  • Anemia hemolítica (especialmente em indivíduos com deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD))
  • Anemia megaloblástica
  • Anemia aplástica
  • Granulocitopenia
  • Trombocitopenia

Contraindicações

• Hipersensibilidade a fármacos à base de sulfa
• Anemia megaloblástica devido a deficiência de folato
• Deficiência de G6PD
• Bebés < 2 meses de idade
• Doença renal grave
• Gravidez (especialmente no primeiro trimestre devido ao ↑ risco de defeitos do tubo neural)
• Amamentação se bebé com:
  • < 1 mês de idade
  • Icterícia, prematuridade ou doença
  • Deficiência de G6PD

Comparação de Antibióticos

Comparação baseada no mecanismo de ação

Os antibióticos podem ser classificados de várias formas. Uma forma é classificar os antibióticos por mecanismo de ação.

Comparação com base na cobertura

Diferentes antibióticos têm vários graus de atividade contra diferentes bactérias. A tabela abaixo descreve os antibióticos com atividade contra 3 classes importantes de bactérias: cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.