Diabetes Mellitus

A diabetes mellitus (DM) é uma doença metabólica caracterizada por hiperglicemia e disfunção da regulação do metabolismo da glicose pela insulina. A DM tipo 1 é diagnosticada principalmente em crianças e adultos jovens como resultado da destruição autoimune das células β pancreáticas e da consequente falta de insulina. A DM tipo 2 apresenta uma associação significativa com a obesidade e caracteriza-se por resistência à insulina, bem como por défice relativo de insulina. As causas genéticas da diabetes (e.g., maturity onset diabetes of the young (MODY) e latent autoimmune diabetes in adults (LADA)) são cada vez mais reconhecidas, mas constituem uma pequena parte dos casos. Não há cura definitiva para a DM. O objetivo do tratamento é a prevenção de complicações, que podem incluir doença arterial coronária, doença renal crónica (DRC), retinopatia e neuropatia. A monitorização a longo prazo e a manutenção dos níveis ideais de glicemia são fundamentais para prevenir complicações. O tratamento é específico de acordo com o tipo de diabetes, tendo como objetivo o controlo glicémico em todos os tipos; a reposição de insulina é essencial na DM tipo 1, e uma dieta saudável, mudanças no estilo de vida e fármacos são importantes na DM tipo 2.

Última atualização: Jul 6, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Definição

A diabetes mellitus (DM) é uma patologia do metabolismo dos hidratos de carbono. Geralmente ocorre em indivíduos com predisposição genética e caracteriza-se pela produção inadequada de insulina ou resistência à ação da insulina no pâncreas, resultando em hiperglicemia e sequelas patológicas a longo prazo.

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Epidemiologia

Tipo 1

  • Afetados cerca de 1,6 milhões de indivíduos nos Estados Unidos em 2018
  • Normalmente com apresentação na infância ou idade adulta (< 25 anos)
  • 5%–10% de todos os diabéticos
  • Apresenta um forte viés etário, racial e geográfico:
    • Diagnosticada mais frequentemente entre os 4 e os 6 anos, com um 2.º pico no início da adolescência
    • Maior densidade geográfica na Finlândia e na Sardenha
    • Nos Estados Unidos, maior predominância em crianças e adolescentes brancos não hispânicos
  • Predisposição genética

Tipo 2

  • Em 2017, a prevalência mundial estimada foi de 425 milhões de pessoas
  • Geralmente com apresentação em idades > 40 anos, mas pode ser mais precoce
  • 90%–95% dos diabéticos
  • Prevalência estimada de 10,5% nos Estados Unidos (e 27% em americanos > 65 anos)
  • Incidência muito maior em nativos americanos, negros, hispânicos, asiático-americanos e indivíduos das ilhas do Pacífico

Diabetes gestacional

  • Ocorre em 5%–7% das gestações nos Estados Unidos
  • As prevalências étnicas e geográficas são semelhantes às da DM tipo 2
  • Nos Estados Unidos, prevalência elevada em mulheres afro-americanas, hispano-americanas, nativas americanas, das ilhas do Pacífico e do sul ou este asiático
  • Aumento da incidência de diabetes não gestacional numa fase posterior da vida

Fatores de risco:

  • Hemoglobina A1c ≥ 5,7% ou elevação da glicemia em jejum antes da gravidez
  • Diabetes gestacional em gravidez anterior
  • ≥ 110% do peso corporal ideal ou IMC (peso em quilogramas a dividir pelo quadrado da altura em metros) > 30 durante a gestação
  • Ganho excessivo de peso durante a 1.ª metade da gestação
  • História familiar de DM
  • Glicose na urina na 1.ª consulta pré-natal
  • Filhos anteriores ≥ 4 kg ao nascimento
  • Perfil lipídico alterado
  • Síndrome do ovário poliquístico (SOP)
  • Uso de glicocorticóides
  • Gravidez múltipla (gemelar, trigemelar, etc.)

Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA, pela sigla em inglês)

  • Com apresentação na idade adulta: > 25 anos
  • 2%–12% da DM tipo 2 na população adulta

Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY, pela sigla em inglês)

  • Afeta 1%–5% de todos os pacientes com diabetes mellitus
  • Sem predileção étnica

Etiologia

Tipo 1

  • Destruição autoimune das células β pancreáticas por anticorpos anti descarboxilase do ácido glutâmico (GAD, pela sigla em inglês) provocando défice de insulina
  • Associação com HLA (HLA-DQ, HLA-DR3 e HLA-DR4)
  • Associação com outras doenças autoimunes

Tipo 2

  • Causada por resistência à insulina
  • Défice relativo de insulina
  • Forte associação familiar/componente genético

Diabetes gestacional

  • Etiologia pouco clara, mas não autoimune
  • Aumento da secreção de insulina, mas não em quantidade suficiente para manter os níveis de glicose normais
  • Diminuição da sensibilidade à insulina

Diabetes tipo LADA

  • Semelhante à diabetes tipo 1, está associada a genes do complexo HLA
  • Obesidade e outros fatores de risco que provocam resistência à insulina

Diabetes tipo MODY

  • Transmissão autossómica dominante
  • 14 subtipos distintos
  • Mecanismos envolvidos:
    • Regulação da transcrição disfuncional
    • Enzimas metabólicas alteradas
    • Desdobramento proteico
    • Canais iónicos disfuncionais
    • Compromisso da transdução de sinal

Fisiopatologia

Tipo 1

  • Destruição imunomediada por células T das células produtoras de insulina dos ilhéus pancreáticos
  • Autoanticorpos (nem sempre detetáveis):
    • Anticorpos GAD:
      • Apresentam como alvo as células β pancreáticas produtoras de insulina
      • Destruição autoimune de 80%–90% das células
      • Provocam défice de insulina e hiperglicemia.
    • Anticorpos citoplasmáticos anti células dos ilhéus pancreáticos (ICA, pela sigla em inglês)
    • Anticorpos anti insulinoma-2 (IA-2, pela sigla em inglês)
    • Anticorpos anti insulina (IAA, pela sigla em inglês)
    • Anticorpos anti transportador do zinco 8 (ZnT8, pela sigla em inglês)
  • Os pacientes apresentam produção autónoma de insulina mínima ou nula:
    • Requerem reposição de insulina em todos os momentos para tratamento da hiperglicemia
    • A ausência de suplementação com insulina provoca:
      • Cetoacidose diabética (CAD) (pode ser fatal)
      • Complicações crónicas da diabetes

Tipo 2

A DM tipo 2 caracteriza-se pelo défice relativo de insulina e diminuição da sensibilidade à insulina.

  • Défice relativo de insulina:
    • A secreção de insulina pelas células β requer o transporte de glicose para dentro da célula
    • Mediado pelo transportador de glicose 2 (GLUT-2, pela sigla em inglês)
    • A obesidade e uma dieta hiperlipídica podem afetar este transporte, causando diminuição da secreção de insulina
  • Resistência periférica à insulina:
    • Com uma ingestão constante de glicose, existe uma necessidade constante de insulina.
    • A hiperinsulinemia provoca diminuição da sensibilidade dos recetores de insulina no fígado, músculo e células do tecido adiposo.
    • A regulação negativa dos recetores causa um círculo vicioso de altos níveis de insulina.
  • Mecanismos adicionais:
    • A diminuição da sensibilidade hepática à insulina provoca um défice de inibição da glicogenólise e da gliconeogénese
    • A hiperglicemia pode prejudicar a função das células β pancreáticas e exacerbar a resistência à insulina.
    • A necessidade elevada de insulina e a produção excessiva de enzimas pancreáticas provocam acumulação de pró-amilina e apoptose pancreática.
    • Falência progressiva das células β pancreáticas

Existem vários efeitos da hiperglicemia crónica:

  • Níveis elevados de glicose sérica (> 180 mg/dL) excedem o limiar renal causando:
    • Glicosúria
    • Aumento da pressão osmótica urinária, provocando poliúria
    • Desidratação, causando polidipsia
  • Défice de glicose intracelular, provocando polifagia
  • Complicações crónicas da diabetes

Diabetes gestacional

  • Disfunção das células β no contexto de resistência à insulina (semelhante à DM tipo 2)
  • É provável que esta disfunção já esteja presente antes da conceção; o stress da gravidez desmascara e agrava a condição.
  • Efeitos da hiperglicemia materna na gravidez:
    • Aumento do risco de pré-eclâmpsia
    • Aumento do risco de complicações no parto por distócia de ombros
  • Efeitos da hiperglicemia materna no desenvolvimento fetal:
    • Aumento do risco de hipoglicemia pós-natal
    • Aumento do risco de feto grande para a idade gestacional

Diabetes tipo LADA

  • Processo autoimune (semelhante à DM tipo 1)
  • Destruição mediada por autoanticorpos anti células β (especialmente GAD)
  • Processo lento e progressivo
    • Geralmente os pacientes não são dependentes de insulina na apresentação
    • Os fármacos orais perdem efeito rapidamente
    • Eventualmente apresentarão necessidade de insulina

Diabetes tipo MODY

  • Defeitos genéticos que conduzem a défice na deteção de glicose e secreção de insulina
  • Mutações no fator nuclear 4 alfa do hepatócito (HNF4A, pela sigla em inglês) são a causa de 10% dos casos de MODY.
Pâncreas

Pâncreas:
A função exócrina pancreática envolve as células acinares responsáveis pela secreção de enzimas digestivas que são transportadas para o intestino delgado pelo ducto pancreático. A função endócrina do pâncreas envolve a secreção de insulina (produzida pelas células beta) e glucagon (produzida pelas células alfa) nos ilhéus pancreáticos. Estas 2 hormonas regulam a taxa do metabolismo da glicose no organismo. A imagem microscópica revela ilhéus pancreáticos.

Imagem: “Pancreas” por Regents of University of Michigan Medical School. Licença: CC por 4.0

Apresentação Clínica

Tipo 1

CAD:

A DM tipo 1 apresenta-se geralmente em contexto de urgência com CAD:

  • Frequentemente precipitada por uma condição sugestiva (e.g., doença vírica, trauma, stress emocional)
  • Depressão do estado de consciência
  • Dor abdominal
  • Vómitos
  • Hálito frutado cetónico

Hiperglicemia:

A DM tipo 1 também pode apresentar sintomas clássicos de hiperglicemia:

  • Polidipsia
  • Polifagia
  • Poliúria (pode apresentar-se como enurese e noctúria em crianças)
  • Perda de peso
  • Visão turva

Tipo 2

A DM tipo 2 apresenta um início gradual, permanecendo assintomática por vários anos:

  • Níveis elevados de glicose frequentemente detetados em testes de rastreio previamente ao início dos sintomas
  • Pode apresentar sintomas clássicos de hiperglicemia, como na DM tipo 1
  • Por vezes, diagnosticada em contexto de síndrome hiperglicémico hiperosmolar ou com sinais de complicações a longo prazo antes de um diagnóstico estabelecido
  • Raramente, com CAD presente
  • Sintomas inespecíficos causados pela hiperglicemia:
    • Fadiga
    • Mal-estar
    • Anorexia
    • Amenorreia
    • Disfunção erétil
    • Cefaleia
    • Visão turva
    • Cãibras musculares
    • Desidratação
  • Manifestações cutâneas:
    • Celulite recorrente ou infeções fúngicas
    • Défice ou atraso na cicatrização de feridas
    • Prurido generalizado
    • Acantose nigricans: placas aveludadas hiperpigmentadas na pele da axila, pescoço ou entre os dedos

Diabetes gestacional

  • A maioria dos casos são detetados previamente ao início dos sintomas, no contexto do rastreio universal durante a gestação nos Estados Unidos
  • Geralmente no 2.º ou 3.º trimestres
  • Sintomas não tratados semelhantes aos da DM tipo 2

Diabetes tipo LADA

  • Sintomas inespecíficos semelhantes aos da DM tipo 2:
    • Fadiga
    • Mal-estar
    • Anorexia

Diabetes tipo MODY

  • Pacientes em idade jovem, geralmente não obesos: muitas vezes diagnosticados erradamente com DM tipo 1
  • Não resistente à insulina:
    • Distinguir da DM tipo 2 pode ser um desafio
    • Sintomas característicos de resistência à insulina (e.g., acantose nigricans) frequentemente ausentes

Diagnóstico

O diagnóstico de diabetes baseia-se na presença de hiperglicemia inadequada no contexto de sintomas clínicos suspeitos.

Tabela: Critérios de diagnóstico para diabetes mellitus
Teste Intervalo normal Aumento do risco de diabetes (pré-diabetes) Diabetes
Glicose plasmática ocasional Sintomas hiperglicémicos clássicos com glicose plasmática ocasional > 200 mg/dL
Glicemia em jejum
(jejum de 8 horas)
< 100 mg/dL 100–125 mg/dL ≥ 126 mg/dL

Glicose plasmática após 2 horas,
PTOG 75 g
< 140 mg/dL 140–199 mg/dL ≥ 200 mg/dL

Hemoglobina A1c < 5,7% 5,7%–6.4% ≥ 6,5%
PTOG: prova de tolerância oral à glicose

Tipo 1

  • A análise de urina pode revelar microalbuminúria, glicosúria ou corpos cetónicos
  • Autoanticorpos associados à DM (anti-GAD65, anti-ICA, anti-IA-2)
  • Peptídeo-C
    • Níveis baixos indicam défice de insulina (DM tipo 1)
    • Níveis elevados indicam resistência à insulina (DM tipo 2)

Tipo 2

  • Rastreio recomendado em:
    • Indivíduos > 45 anos sem fatores de risco
    • Indivíduos 35 – 70 anos com excesso de peso ou obesos
    • Indivíduos mais jovens se fatores de risco presentes
    • Situações particulares nas quais deve ser ponderado o rastreio:
      • Mulheres com história de diabetes gestacional
      • Indivíduos que iniciam terapêutica antirretroviral para o HIV
      • Familiar de primeiro grau com diabetes
  • Critérios de diagnóstico: (qualquer 1 dos seguintes)
    • Glicose plasmática em jejum (> 8 horas) ≥ 126 mg/dL (pré-diabetes: 100–125)
    • Glicose plasmática ≥ 200 mg/dL 2 horas após a ingestão de 75 g de glicose (prova de tolerância oral à glicose (PTOG)) (pré-diabetes: 140–199)
    • Hemoglobina A1c (HbA1c ) ≥ 6,5% (pré-diabetes: 5,7–6,4)
    • Glicose plasmática ocasional ≥ 200 mg/dL em paciente com sintomas clássicos

Diabetes gestacional

A prova de tolerância oral à glicose está recomendada entre a 24.ª e a 28.ª semanas de gestação. Consideram-se resultados alterados, se:

  • Glicemia em jejum: ≥ 92 mg/dL
  • Glicemia à 1 hora: ≥ 180 mg/dL
  • Glicemia às 2 horas: ≥ 153 mg/dL

Diabetes tipo LADA

  • Mesmos critérios de diagnóstico da DM tipo 2
  • Anticorpos GAD65 positivos: ajudam a identificar pacientes que parecem sofrer de DM tipo 2, mas que provavelmente precisarão de insulina para controlar os níveis de glicose

Diabetes tipo MODY

  • Para distinguir da DM tipo 1: ausência de autoanticorpos séricos
  • Para distinguir da DM tipo 2:
    • Atualmente não existem bons marcadores bioquímicos
    • História familiar de DM não sugestiva
    • Diabetes mellitus na ausência de obesidade ou marcadores secundários de sensibilidade à insulina podem ser sugestivos.
    • Testes genéticos

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Monitorização

Auto-monitorização

  • Monitorização de glicemia:
    • Em jejum
    • Próximo das refeições (antes e/ou depois, dependendo do paciente)
    • Com sintomas de hipoglicemia ou hiperglicemia
    • Antes de atividades importantes (e.g., pilotar um avião/conduzir um autocarro escolar)
    • Atualmente existem novos sistemas de monitorização contínua de glicose utilizados na DM tipo 1
  • Higiene regular dos pés e auto-vigilância de úlceras cutâneas

Monitorização clínica

  • Verificação regular do peso e pressão arterial
  • Análises laboratoriais dos níveis de HbA1c anualmente para avaliar o controlo glicémico e a eficácia do tratamento:
    • A HbA1c fornece uma estimativa da glicemia do paciente nos 3 meses anteriores.
    • Alvo: < 7%
    • Menos rigoroso em pacientes idosos/crianças
  • Medição da razão microalbumina:creatinina anualmente
  • Perfil lipídico anualmente:
    • Colesterol total
    • HDL
    • LDL, com objetivo < 100 mg/dL
    • Triglicerídeos
  • Exame oftalmológico anual
  • Vacinas profiláticas (gripe, pneumocócica)
  • Exames dentários regulares

Tratamento

Não existe cura definitiva para a diabetes. O tratamento centra-se na correção da hiperglicemia com insulina (tipo 1) ou medicação oral (tipo 2), evitando hipoglicemias e tratando os efeitos clínicos da hiperglicemia crónica.

Abordagem multidisciplinar

A abordagem inicial é realizada com a educação e apoio do paciente.

  • Modificações no estilo de vida:
    • Dieta equilibrada
    • Exercício regular
    • Perda ponderal com diminuição da ingestão calórica em caso de excesso de peso ou obesidade
  • Cessação tabágica para diminuir o risco de complicações comórbidas
  • Gestão do stress
  • Tratamentos farmacológicos para atingir alvos glicémicos individualizados:
    • A escolha da medicação depende do nível de HbA1c no momento do diagnóstico
    • Necessitam de ajuste se intolerância ou doença renal crónica (DRC)

Fármacos orais

Classes de fármacos orais utilizados para o tratamento da diabetes resistente à insulina (geralmente tipo 2):

  • Biguanida (metformina): fármaco de 1.ª linha
  • Inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT-2, pela sigla em inglês): benefício demonstrado em eventos cardiorrenais, especialmente em hospitalização por insuficiência cardíaca, risco de progressão da doença renal e mortalidade
  • Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4)
  • Sulfonilureias
  • Tiazolidinedionas

Tratamento com insulina

A insulina é utilizada para o tratamento da DM tipo 1 e, por vezes, da DM tipo 2, quando os fármacos orais não são suficientes.

  • Insulinas de ação rápida: início de ação em 10 a 15 minutos
    • Glulisina (nome comercial Apidra)
    • Lispro (nome comercial Humalog)
    • Aspart (nome comercial NovoLog)
  • Insulina de ação curta:
    • Início de ação em 30 minutos, atinge o pico em 2-3 horas
    • As insulinas de ação rápida e de ação curta são utilizadas em combinação com insulinas de ação mais longa ou em bombas de insulina para a diabetes tipo 1
  • Insulina de ação longa: duração de 12 a 24 horas
    • NPH (genérica, também conhecida como protamina neutra de Hagedorn)
    • Glargina (nome comercial Lantus ou Basaglar)
    • Detemir (nome comercial Levemir)

Tratamentos injetáveis não insulínicos

  • Agonistas do recetor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1, pela sigla em inglês): preferidos em pacientes que já apresentam comorbilidades cardíacas ou renais:
    • Exenatida (nome comercial Byetta)
    • Dulaglutida (nome comercial Trulicity)
    • Liraglutida (nome comercial Victoza)
    • Semaglutida (Ozempic) – também disponível em comprimido (Rybelsus)
  • Pramlintide mimético da amilina (nome comercial Symlin) (não é utilizado com frequência):
    • Suprime a secreção plasmática de glucagon
    • Atrasa o esvaziamento gástrico
    • Promove a saciedade

Considerações especiais com o uso de insulina

O fenómeno do amanhecer:

  • No início da manhã, o efeito da insulina exógena administrada no dia anterior desaparece.
  • As hormonas antagonistas da insulina aumentam fisiologicamente pela manhã.
  • Pode causar hiperglicemia matinal

O efeito Somogyi:

  • Hiperglicemia matinal de rebound
  • Resposta à hipoglicemia durante a noite após quantidades excessivas de insulina exógena na noite anterior

Complicações

Complicações potenciais

Tipo 1:

  • CAD:
    • Hiperglicemia grave
    • Apresenta-se com vómitos, respiração superficial e confusão
    • O aumento do beta-hidroxibutirato sérico e de cetonas na urina são diagnósticas.
    • Pode levar ao coma e à morte se não for tratada
    • Requer hospitalização
  • Hipoglicemia grave induzida pela insulina:
    • Confusão
    • Irritabilidade
    • Ansiedade
    • Discurso arrastado
    • Diplopia
    • Pode levar à perda de consciência, convulsões ou morte se não for tratada
    • Tratamento com injeção ou administração nasal de glucagon

Tipo 2:

  • Síndrome hiperglicémico hiperosmolar (SHH):
    • A hiperglicemia grave resulta em aumento da osmolaridade sem cetoacidose significativa.
    • Os sintomas incluem sinais de desidratação, fadiga, cãibras nas pernas, alterações da visão e do nível de consciência.
    • Requer hospitalização
  • Ganho ponderal associado à insulina e causas potenciais:
    • Continuação da indiscrição alimentar
    • Redução da glicosúria com a melhoria do controlo glicémico
    • Lanches para suportar uma dose de insulina muito alta (tratamento excessivo de hipoglicemia)
    • O ganho de peso agrava a resistência à insulina e pode provocar o aumento da dose de insulina, levando a um círculo vicioso.

Diabetes gestacional:

O risco de complicações é proporcional ao nível de hiperglicemia:

  • Aborto espontâneo
  • Anomalias fetais
  • Feto grande para a idade gestacional, muitas vezes com necessidade de cesariana
  • Macrossomia
  • Pré-eclâmpsia
  • Hipoglicemia no recém-nascido

Complicações crónicas

Tanto a DM tipo 1 como a DM tipo 2 podem causar complicações a longo prazo.

  • Doença macrovascular:
    • Doença cardíaca coronária/enfarte agudo do miocárdio
    • Doença cerebrovascular/acidente vascular cerebral
    • Doença arterial periférica/claudicação
  • Doença microvascular:
    • DRC
    • Retinopatia diabética
    • Neuropatia/úlceras nos pés
  • Esteatose hepática

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Diagnóstico Diferencial

Tipo 1

  • Diabetes tipo MODY: patologia clinicamente heterogénea, caracterizada por diabetes não insulino-dependente diagnosticada em idade jovem (< 25 anos), com transmissão autossómica dominante e ausência de autoanticorpos.
  • Polidipsia psicogénica: ingestão volitiva excessiva de água. A polidipsia psicogénica é frequentemente observada em pacientes com doença mental grave e/ou alteração do desenvolvimento. Podem não ocorrer efeitos físicos, mas pode estar presente hiponatremia.
  • Diabetes insípida nefrogénica: forma de diabetes insípida que ocorre por patologia renal. A diabetes insípida nefrogénica difere da diabetes insípida central/neurogénica, esta última causada por níveis insuficientes de hormona antidiurética (ADH).
  • Insuficiência renal de alto débito: associada a poliúria por outras causas, incluindo stress, trauma, queimaduras ou cirurgia.

Tipo 2

  • Síndrome metabólica: grupo de condições que incluem obesidade central, aumento da pressão arterial, aumento da glicemia, triglicerídeos séricos elevados e HDL sérico baixo.
  • Diabetes tipo LADA: forma de DM tipo 1. Quando o diagnóstico não é claro, a avaliação da presença de anticorpos em pacientes com diabetes com manifestação recente é útil para estabelecer este diagnóstico.
  • Hiperglicemia induzida por corticosteróides: a prednisona e fármacos semelhantes podem causar hiperglicemia significativa. A hiperglicemia induzida por corticosteróides pode ser transitória e desaparecer com o fim do tratamento ou pode persistir e revelar uma DM tipo 2 subjacente.
  • Diabetes secundária: devido a doença de Cushing, acromegalia ou hipersecreção de glucagon causada por tumor das células alfa dos ilhéus pancreáticos, síndrome de Down (trissomia 21) ou hemocromatose, pancreatite crónica ou malignidade pancreática.

Referências

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  2. Inzucchi, S. (2021). Clinical presentation, diagnosis, and initial evaluation of diabetes mellitus in adults.UpToDate. Retrieved April 15, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-diagnosis-and-initial-evaluation-of-diabetes-mellitus-in-adults
  3. ADA. (2020). Statistics About Diabetes. Retrieved April 16, 2021, from https://www.diabetes.org/resources/statistics/statistics-about-diabetes#:~:text=Overall%20Numbers%2C%20Diabetes%20and%20Prediabetes.%20Undiagnosed%3A%20Of%20the,million%20Americans%20are%20diagnosed%20with%20diabetes%20every%20year
  4. Kühl, C. (1998). Etiology and pathogenesis of gestational diabetes. Diabetes care, 21 Suppl 2, B19-26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9704223/
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  6. Carlsson, S. (2019). Etiology and pathogenesis of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) compared to type 2 diabetes. Frontiers in Physiology 10:320. Retrieved April 16, 2021, from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30971952/
  7. Bell RA, et al. (2009). Diabetes in non-Hispanic white youth: prevalence, incidence, and clinical characteristics: the SEARCH for Diabetes in Youth Study. Diabetes Care 32 Suppl 2(Suppl 2):S102–S111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19246575/ 
  8. Mayer-Davis EJ, et al. (2018). ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Definition, epidemiology, and classification of diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 19 Suppl 27(Suppl 27):7–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30226024/

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