Metabolismo del Grupo Hemo

Estructura y Función del Hemo

Estructura

• El hemo tiene una estructura linear y plana que contiene un anillo de porfirina con un átomo ferroso en el centro (ferroprotoporfirina).
• El hemo está presente en:
  • Hemoglobina
  • Mioglobina
  • Citocromos
  • Peroxidasa
  • Catalasa
  • Triptófano pirrolasa
  • Óxido nítrico sintasa
• Los 4 tipos de hemo principales son:
  • Hemo A: parte del complejo IV del sistema de transporte de electrones
  • Hemo B:
    • Tipo más común de la hemoglobina
    • Presente en hemoglobina, mioglobina, peroxidasa y ciclooxigenasa
  • Hemo C: presente en las proteínas del citocromo c y se une a través de las cisteínas
  • Hemo O: funciona en las oxidasas bacterianas

Función

• Transporte de O₂ de los pulmones a los tejidos
• En los citocromos, en la oxidación y reducción del hierro, que es esencial en la cadena de transporte de electrones

Biosíntesis del Grupo Hemo

El hemo se sintetiza en los normoblastos, pero no en los eritrocitos maduros. La biosíntesis del hemo se realiza en 8 pasos.

Paso 1

El paso 1 es la síntesis de ácido aminolevulínico.

• La succinil coenzima A y la glicina se condensan (en presencia de fosfato de piridoxal) formando ácido delta-aminolevulínico:
  • Enzima: ácido aminolevulínico sintasa (paso limitante de la velocidad de la vía)
  • Sitio: mitocondria
  • Proceso controlado por la presencia de proteínas de unión a Fe²⁺
• Debido a la participación del fosfato de piridoxal (una forma activa de la vitamina B₆) en la síntesis del ácido delta-aminolevulínico, la anemia es una manifestación de la deficiencia de piridoxina.
• Las mutaciones en ALAS2 (gen para la sintasa de ácido aminolevulínico eritroide) causan anemia sideroblástica ligada al cromosoma X (el hierro se acumula debido a la producción reducida del hemo).

Paso 2

El paso 2 es la formación de porfobilinógeno.

• Al salir al citosol, 2 moléculas de ácido aminolevulínico se condensan para formar porfobilinógeno (un pirrol), eliminando 2 moléculas de agua en el proceso:
  • Enzima: ácido aminolevulínico deshidratasa o porfobilinógeno sintasa
  • Sitio: citosol
  • La deshidratasa del ácido aminolevulínico es sensible al Mg²⁺ y al pH, y los metales pesados la inactivan fácilmente.
• Este paso se ve afectado por el envenenamiento por plomo. (La deshidratasa del ácido aminolevulínico es inhibida por el plomo).
• La deficiencia de la enzima, una enfermedad genética rara, conduce a la porfiria deshidratasa del ácido aminolevulínico.

Paso 3

El paso 3 es la formación de hidroximetilbilano.

• 4 moléculas de porfobilinógeno se condensan para formar hidroximetilbilano, un tetrapirrol lineal.
  • Enzima: porfobilinógeno desaminasa/hidroximetilbilano sintasa
  • Sitio: citosol
  • Las moléculas se unen a través de sus anillos de amina.

• La actividad reducida de la enzima da como resultado porfiria intermitente (donde hay acumulación de precursores de porfirina).

Paso 4

El paso 4 es la formación de uroporfirinógeno.

• Hidroximetilbilano (un compuesto lineal) se convierte en uroporfirinógeno III:
  • Enzima: uroporfirinógeno III sintasa
  • Sitio: citosol
  • La ciclación del hidroximetilbilano lineal forma uroporfirinógeno III, el 1er intermediario cíclico de la vía.
  • El hidroximetilbilano también puede ciclarse espontáneamente a uroporfirinógeno I (no fisiológico), lo que requiere que la enzima uroporfirinógeno III sintasa lo convierta en uroporfirinógeno III.
• La deficiencia enzimática se observa en el trastorno autosómico recesivo de porfiria eritropoyética congénita.

Paso 5

El paso 5 es la síntesis de coproporfirinógeno III.

• Implica la descarboxilación de uroporfirinógeno III a coproporfirinógeno III con eliminación de 4 moléculas de CO₂:
  • Los grupos acetato se descarboxilan a grupos metilo.
  • Enzima: uroporfirinógeno descarboxilasa
  • Sitio: citosol
• Las mutaciones de la uroporfirinógeno descarboxilasa causan porfiria cutánea tardía familiar y porfiria hepatoeritropoyética.

Paso 6

El paso 6 es la síntesis de protoporfirinógeno.

• Oxidación de coproporfirinógeno III a protoporfirinógeno IX:
  • Se requiere oxígeno molecular para esta reacción.
  • 2 cadenas laterales propiónicas se descarboxilan a grupos vinilo.
  • Enzima: coproporfirinógeno oxidasa
  • Sitio: mitocondria
• La cantidad reducida de coproporfirinógeno III oxidasa conduce a coproporfiria hereditaria.

Paso 7

El paso 7 es la generación de protoporfirina.

• Protoporfirinógeno IX se convierte en protoporfirina IX por oxidación:
  • Los puentes de metileno se oxidan a puentes de metenilo.
  • Enzima: protoporfirinógeno oxidasa
  • Sitio: mitocondria
• La porfiria variegata es causada por mutaciones en la protoporfirinógeno oxidasa.

Paso 8

El paso 8 es la generación de hemo.

• Unión de iones ferrosos a la protoporfirina:
  • El ion ferroso se inserta en el medio del anillo de porfirina.
  • Enzima: ferroquelatasa/hem sintasa
  • La enzima también facilita la quelación de protoporfirina con zinc, formando zinc protoporfirina.
  • Sitio: mitocondria
• Las mutaciones que afectan a la ferroquelatasa pueden conducir a protoporfiria eritropoyética.
• El plomo también inhibe la ferroquelatasa.

Resumen de la síntesis del hemo

Regulación de la Síntesis del Hemo

• La síntesis del hemo ocurre principalmente en la médula ósea (> 80%) y el hígado.
• La tasa de síntesis depende de la expresión del gen ALAS (para el ácido aminolevulínico sintasa):
  • ALAS2 regula la enzima ácido aminolevulínico sintasa en el eritrocito.
  • ALAS1 tiene un papel de limpieza en el suministro del hemo a las células no eritroides.
• Otros factores:
  • Disponibilidad de hierro (↓ hierro, ↓ traducción ALAS2)
  • La síntesis del hemo tiene que estar coordinada con la síntesis de globina para producir hemoglobina.
• ↓ Síntesis de hemo:
  • El exceso de hemo ejerce una retroalimentación negativa sobre la expresión del gen ALAS → ↓ síntesis de ALA sintasa
  • Hemina:
    • Se produce cuando el hierro ferroso se oxida a hierro férrico en presencia de un exceso de hemo libre
    • ↓ Síntesis de ácido aminolevulínico sintasa y transporte mitocondrial
  • ↑ Concentración celular de glucosa:
    • Previene la inducción de ácido aminolevulínico sintasa
    • La base para la administración de glucosa en un ataque agudo de porfiria
• ↑ Síntesis del hemo:
  • Hemo intracelular bajo (cuando la hemooxigenasa hepática degrada el hemo) → estimula la síntesis de ácido aminolevulínico sintasa
  • Niveles bajos de oxígeno hacen que el riñón libere eritropoyetina, lo que estimula la producción de eritrocitos y la síntesis de hemoglobina.
• Medicamentos y otros agentes:
  • El plomo inhibe los pasos catalizados por la ferroquelatasa y el ácido aminolevulínico deshidratasa.
  • La isoniazida disminuye la disponibilidad del fosfato de piridoxal.
  • Los medicamentos que se metabolizan a través del citocromo P450 (que contiene hemo), como los barbitúricos, inducen la síntesis del hemo.

Catabolismo del Hemo

El hemo se descompone, dando como resultado pigmentos biliares como productos finales y la bilirrubina se excreta a través de la bilis. Los pasos del catabolismo del hemo son:

• La degradación comienza en los macrófagos del bazo, que eliminan de la circulación los eritrocitos senescentes y dañados.
• Los eritrocitos son engullidos por el sistema reticuloendotelial y liberan hemoglobina cuando son lisados.
  • El hemo es oxidado a biliverdina por la hemooxigenasa.
  • Luego, la biliverdina se reduce a bilirrubina por la biliverdina reductasa.
• La bilirrubina se transporta al hígado y se conjuga con el ácido glucurónico.
• La bilirrubina conjugada se transporta al intestino delgado a través del conducto biliar y luego al intestino grueso.
• La bilirrubina se convierte en urobilinógeno a través de la reducción bacteriana:
  • Una pequeña fracción se reabsorbe y sufre excreción renal. (La urobilina produce el color amarillo de la orina).
  • En el intestino grueso, el urobilinógeno se convierte en estercobilinógeno, que luego se oxida a estercobilina. (La estercobilina produce el color marrón de las heces).
• La circulación enterohepática consiste en la reabsorción de urobilinógeno desde el intestino y su retorno al hígado por la sangre portal.

Metabolismo del Hierro

Absorción y transporte del hierro

Absorción del hierro:

• Fuentes de hierro:
  • Comida/dieta
  • Catabolismo de productos que contienen hierro (e.g., hemoglobina)
  • Liberación de depósitos reticuloendoteliales
• El hierro de la dieta es absorbido por los enterocitos del duodeno y del yeyuno proximal.
  • El hierro en estado férrico (Fe³⁺) se reduce al estado ferroso (Fe²⁺) por la ferrirreductasa presente en la superficie de los enterocitos.
  • El ácido ascórbico favorece la reducción del hierro férrico al estado ferroso.
  • El transportador de metales divalentes transporta Fe²⁺ (no Fe³⁺) desde la superficie apical de los enterocitos hacia el interior de la célula.
  • Otros transportadores incluyen endosomas y transportadores del hemo.
  • Para que el hierro llegue a la circulación, la ferroportina ayuda a exportar el hierro de la célula intestinal.

Transporte del hierro:

• Para que la ferroportina transporte el hierro fuera de la célula, se necesita que el Fe³⁺ se una a la transferrina (en la circulación).
• El Fe²⁺ se oxida a Fe³⁺ con la ayuda de hefestina (una proteína membranal que contiene cobre y que tiene actividad ferroxidasa).
• Fe³⁺ entra en la circulación ligado a la transferrina (proteína transportadora de hierro sintetizada en el hígado).
• Luego, el hierro se transporta a los tejidos.
• La transferrina se une a los receptores de transferrina, que se expresan significativamente en células con altas demandas de hierro (e.g., médula eritroide).

Almacenamiento del hierro

• La transferrina transporta hierro para:
  • Hematopoyesis en la médula ósea
  • Almacenamiento de hierro en el hígado (sitio de almacenamiento primario) y otros órganos
  • Procesos celulares que requieren hierro
• Formas de almacenamiento de hierro:
  • Ferritina:
    • Principal proteína de almacenamiento de hierro
    • 4 500 átomos de hierro (cuando está completamente cargada)
• Hemosiderina: ↑ hierro → la ferritina forma gránulos de hemosiderina (pigmento de hemosiderina = agregados de micelas de ferritina)

Regulación del hierro

• Regulación a nivel molecular a través de los elementos de respuesta al hierro y proteínas de unión a elementos de respuesta al hierro o proteínas reguladoras de hierro:
  • Participan en la regulación postranscripcional de genes relacionados con el hierro
  • Controlan la absorción, el almacenamiento y la liberación del hierro celular
  • Elementos de respuesta al hierro: parten de la región no traducida del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de los genes diana (e.g., ferritina, receptor de transferrina y otras proteínas que metabolizan el hierro)
    • La ferritina y la ferroportina tienen los elementos de respuesta al hierro en la región no traducida 5′.
    • El receptor de transferrina tiene a los elementos de respuesta al hierro en la región no traducida 3′ (donde la unión de proteínas de unión a elementos de respuesta al hierro protege de la degradación de la nucleasa).
  • Proteínas de unión a elementos de respuesta al hierro: son potenciadores de la traducción o inhibidores de la traducción, que se unen al hierro o a los elementos de respuesta al hierro según la regulación requerida
• En la deficiencia de hierro (hierro bajo):
  • Ferritina:
    • No se necesita ferritina o hierro para el almacenamiento, ya que hay poco hierro para el uso celular.
    • Las proteínas de unión a elementos de respuesta al hierro se unen a los elementos de respuesta al hierro de ferritina en la región no traducida 5′ e interrumpen el inicio de la traducción.
    • Menos ferritina libera hierro para las células.
  • Receptor de transferrina:
    • Dado que se necesita transferrina, las proteínas de unión a elementos de respuesta al hierro se unen al receptor de transferrina de los elementos de respuesta al hierro y producen un efecto diferente.
    • La unión de proteínas de unión a elementos de respuesta al hierro a elementos de respuesta al hierro en la región no traducida 3′ estabiliza el ARNm (protegiéndolo de las endonucleasas).
    • Esta unión permite una mayor traducción del receptor de transferrina, mejorando la absorción de hierro.
• En niveles altos de hierro (hierro alto):
  • Ferritina:
    • La ferritina es necesaria para unir el exceso de hierro.
    • El hierro se une a las proteínas de unión a elementos de respuesta al hierro (evitando que se unan los elementos de respuesta al hierro), lo que permite la traducción de la ferritina.
  • Receptor de transferrina:
    • El hierro aumentado se une a las proteínas de unión a elementos de respuesta al hierro.
    • La disociación de las proteínas de unión a elementos de respuesta al hierro de los elementos de respuesta al hierro en la región no traducida 3′ expone las transcripciones a las endonucleasas, lo que aumenta la degradación del ARNm.
    • Por lo tanto, se inhibirá la absorción de hierro.

Regulación de la disponibilidad de hierro

Ciertas condiciones requieren una disminución o aumento en la absorción de hierro y el hierro circulante, una vía regulada por la hepcidina:

• Péptido derivado del hígado que regula la concentración de hierro en plasma
• Mecanismo de acción (a través de la unión de ferroportina):
  • Inhibe la absorción intestinal de hierro
  • Inhibe la liberación de hierro de los macrófagos con eritrocitos viejos
• Detección de hierro mediada por diferentes proteínas:
  • Proteína HFE (hierro hereditario)
  • TfR2
  • Hemojuvelina
• Afectada por:
  • ↑ Hierro: ↑ hepcidina para reducir el hierro
  • ↑ Inflamación: ↑ hepcidina para limitar la disponibilidad de hierro para los microorganismos
  • ↑ Eritropoyetina: ↓ hepcidina para aumentar el hierro para la hematopoyesis

Relevancia Clínica

• Hemocromatosis hereditaria: trastorno autosómico recesivo asociado con mayor frecuencia a mutaciones del gen HFE. Existe una mayor absorción intestinal de hierro y depósito de hierro en varios órganos, como el hígado, corazón, piel y páncreas. La presentación clínica incluye la tríada de cirrosis, diabetes y color bronce de la piel. El diagnóstico consiste en estudios del hierro que muestran elevación de transferrina y ferritina. Se recomienda el tamizaje genético para los miembros de la familia. El tratamiento requiere flebotomía (o terapia de quelación de hierro en algunos casos) para prevenir la progresión de la enfermedad. La presencia de fibrosis hepática es un factor de mal pronóstico.
• Porfirias: grupo de trastornos metabólicos causados por una alteración en la síntesis del hemo. En la mayoría de los casos, la porfiria es causada por un defecto enzimático hereditario. Los patrones de la enfermedad difieren según la enzima afectada y las variantes de porfiria pueden diferenciarse clínicamente entre formas agudas y no agudas. Los pacientes con porfiria presentan erupciones cutáneas fotosensibles y, a veces, síntomas sistémicos como dolor abdominal y neuropatía. Las porfirias se controlan evitando los desencadenantes, como la exposición al sol y el consumo de alcohol. Cuando ocurren brotes, la terapia se dirige al alivio de los síntomas.
• Ictericia: coloración amarillenta anormal de la piel y/o la esclerótica causada por la acumulación de bilirrubina. La hiperbilirrubinemia es causada por un aumento en la producción de bilirrubina o por una disminución en la captación, conjugación o excreción hepática de bilirrubina. Las etiologías suelen afectar al hígado y pueden ser prehepáticas, intrahepáticas o poshepáticas. Otros síntomas de hiperbilirrubinemia incluyen prurito, heces pálidas y orina oscura. El diagnóstico se realiza sobre la base de pruebas de función hepática e imagenología. El tratamiento se enfoca en el tratamiento de la afeccion subyacente.