Inmunidad Adaptativa Mediada por Células

Descripción General

Definición del sistema inmunológico

El sistema inmunológico proporciona defensa (inmunidad) contra patógenos invasores que van desde virus hasta parásitos. Los componentes están interconectados por la circulación sanguínea y linfática.

Dos líneas de defensa superpuestas:

• Inmunidad innata (no específica)
• Inmunidad adaptativa (basada en el reconocimiento de antígenos específicos):
  • Inmunidad mediada por células: respuesta adaptativa en las células/tejidos que involucra a las células T
  • Inmunidad humoral: respuesta adaptativa en fluidos (“humoral”) que involucra células B e inmunoglobulinas

Inmunidad innata vs adaptativa

Componentes del Sistema Inmunológico Adaptativo

Responder a los invasores microbianos es responsabilidad del sistema inmunológico. A menudo, el sistema inmunológico innato tiene la capacidad de contener los patógenos, pero los invasores pueden evolucionar para evadir la inmunidad innata. La siguiente línea de defensa es el sistema inmunológico adaptativo.

Definición de sistema inmunológico adaptativo

• Inmunidad mediada por células e inmunidad humoral adaptativa
• Compuesto por linfocitos (células T colaboradoras, células T citotóxicas) y proteínas secretadas (anticuerpos producidos por las células B)
• La funcionalidad lleva días; sin embargo, una vez comprometidos, los encuentros repetidos con el agente ofensor provocan una respuesta más rápida.
• Los componentes de las células B y T:
  • Diversidad: responden a millones de antígenos
  • Especificidad: respuesta inmunitaria adaptada al antígeno específico
  • Memoria: puede responder muchos años después

Inmunidad mediada por células

• Efectores primarios: células T
  • Células T CD4+ (colaboradoras): diferentes subconjuntos realizan múltiples funciones, incluida la producción de citoquinas y la activación de macrófagos.
  • Células T CD8+ (citotóxicas): defensa contra bacterias y virus intracelulares a través de la destrucción de células infectadas
  • Células T de memoria: responden a la reexposición al antígeno
• Otros componentes:
  • Las células T dependen de las citoquinas (proteínas solubles liberadas por diferentes células, que desempeñan funciones superpuestas tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa).
  • Las células dendríticas y los macrófagos del sistema inmunitario innato presentan antígenos a las células T.

Inmunidad adaptativa humoral

• Inmunidad mediada por anticuerpos
• Células B:
  • Se diferencian en células plasmáticas, produciendo anticuerpos con la ayuda de las células T
  • Se diferencian en células de memoria, respondiendo rápidamente a la reinfección
  • Actúan como células presentadoras de antígenos a las células T (expresando complejo mayor de histocompatibilidad de clase II)
• Los anticuerpos, junto con el complemento, ayudan a las células del sistema innato contra las bacterias encapsuladas extracelulares.
• Los anticuerpos pueden neutralizar toxinas y virus.

Desarrollo de Células T

Células T

• Derivadas de progenitores linfoides comunes
• A diferencia de las células B, las células T de la médula ósea migran al timo para completar el desarrollo.
• Antes de ingresar al timo, las células T carecen del receptor de células T (el complejo proteico que se une a un antígeno específico)
• Etapas de desarrollo:
  • Montaje del receptor de células T
  • Interacción con autoantígenos
  • Selección positiva y negativa: conduce a la restricción del complejo mayor de histocompatibilidad y la eliminación de células autorreactivas
  • Expresión de CD4 (se convierten en células T colaboradoras) o CD8 (se convierten en células T citotóxicas)
• Las células T maduras vírgenes liberadas del timo expresan receptor de células T de superficie con correceptores CD4 o CD8.

Receptor de célula T

• Un heterodímero que consta de 2 cadenas polipeptídicas transmembrana: cadenas α y β (la mayoría de las células T) o cadenas γ y δ (la minoría de las células T)
• El ensamblaje de las 2 cadenas requiere reordenamientos de genes, que contribuyen a la diversidad del receptor de célula T.
• Estructuralmente, cada cadena α y β del receptor de célula T tiene:
  • Regiones variables y una región constante
  • Región transmembrana hidrófoba
  • Región citoplasmática corta
• Atraviesa la membrana citoplasmática con regiones de unión variables que se proyectan hacia el espacio extracelular para unir antígenos (similar al fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo):
  • Los antígenos procesados se asocian con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I o clase II.
  • Las moléculas CD4 se unen a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II; Las moléculas CD8 se unen a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I.

Activación de células T

• Para que ocurra la proliferación y la activación, las células T maduras vírgenes deben interactuar con un antígeno extraño.
• Las células T circulan en la sangre y van a los tejidos linfoides secundarios.
• Los órganos linfoides secundarios (e.g., ganglios linfáticos) filtran el material antigénico, lo que permite que las células T maduras vírgenes:
  • Interactúen con células presentadoras de antígenos, como macrófagos o células dendríticas.
  • Para muestrear los antígenos a activar
• La activación completa de una célula T lista para montar una respuesta inmune requiere 2 señales (véase imagen):
  • Señal 1: el receptor de célula T reconoce el antígeno afín presentado por la célula presentadora de antígeno (e.g., célula dendrítica).
  • Señal 2: coestimulación:
    • Proporcionada por una molécula coestimuladora
    • Se caracteriza mejor por una proteína B7 en la célula presentadora de antígeno que interactúa con CD28 de la célula T
• Las células T activadas proliferan y pueden convertirse en:
  • Células T efectoras:
    • Migran desde los órganos linfoides hacia la circulación y los tejidos para llegar a los sitios de infección
    • Capaz de diferenciarse aún más a células de memoria
  • Células T de memoria

Células T en el Sistema Inmunológico

Células T activadas

• Las células T activadas se convierten en células T efectoras CD4+ o CD8+ y células T de memoria:
  • Células T CD4+: las categorías funcionales de las células T CD4+ activadas están influenciadas por las citoquinas secretadas.
    • Células T colaboradoras (Th, por sus siglas en inglés): Th1 y Th2 (las más estudiadas), Th9, Th17, Th22 y colaboradoras foliculares T (Tfh, por sus siglas en inglés)
    • Subconjunto de células T reguladoras (Treg)
  • Células T CD8+: células T citotóxicas (Tc)
  • Células T de memoria
• Marcadores de superficie celular:
  • Células T: receptor de célula T, CD3
  • Células Th: CD4, CD40L, CXCR4 y CCR5 (correceptores para la entrada del virus de inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) en las células CD4+)
  • Tregs: CD4, CD25
  • Tc: CD8
• Además de los marcadores de superficie, las células T y los subconjuntos se identifican mediante perfiles de citoquinas.

Descripción de los subconjuntos de células T CD4+

Otros subconjuntos de células T CD4+

• Th9 y Th22 fueron descubiertos recientemente.
• Th9:
  • Estimulados por IL-4, TGF-β
  • Importante en inmunidad antitumoral, alergias y enfermedades autoinmunes
• Th22:
  • Produce IL-22 (como las células Th17)
  • Participa en la inmunidad de las mucosas

Células T CD8+

• Células T citotóxicas o citolíticas
• Requiere estimulación de citoquinas (IL-2) (de células Th1) para activarse, luego abandona el órgano linfoide secundario y circula en busca de dianas
• Producen citoquinas IFN-γ, TNF-α y TNF-β
• Factor de transcripción: RUNX3
• Las funciones incluyen destrucción de:
  • Patógenos
  • Células infectadas
  • Células tumorales
  • Aloinjertos
• La citotoxicidad se produce a través de:
  • Exocitosis de gránulos: el contenido de los gránulos (incluidas las granzimas y perforinas) ingresa a la célula diana y activa la vía de la caspasa, lo que conduce a la apoptosis.
  • Expresión del ligando Fas (FasL): la interacción Fas (receptor en la célula)-FasL (ligando en la célula T CD8+) activa la vía de la caspasa, lo que conduce a la muerte celular.
• Relevancia clínica:
  • Papel destacado en los patógenos intracelulares (e.g., Listeria monocytogenes), ya que los patógenos pasan poco tiempo en circulación (menos susceptibilidad a los anticuerpos)
  • Importancia similar en la defensa inmunitaria contra virus (e.g., VIH)

Células T de memoria

• Pueden ser CD4+ o CD8+
• Activan la respuesta inmunitaria años después de la exposición inicial
• Después de la exposición inicial a los antígenos, algunas células T se convierten en células de memoria:
  • Las células residen inicialmente en los tejidos linfoides (células T de memoria central)
  • Luego, las células T de memoria residen en los tejidos periféricos (células de memoria efectoras)
  • Se convierten en células T efectoras después de la reinfección por el mismo antígeno

Células T reguladoras

• Debido a que la respuesta desenfrenada de las células T puede volverse patológica, las Treg están presentes para prevenir la inflamación excesiva y el daño tisular.
• Pueden regular a la baja la actividad de muchas células inmunitarias, entre ellas:
  • Células T CD4+
  • Células T CD8+
  • Células dendríticas (a través de las superficies celulares del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos y el gen de activación de linfocitos)
  • Células B
  • Células asesinas naturales
  • Eosinófilos, basófilos y mastocitos

Linfocitos intraepiteliales

• Asociados a la protección de la superficie mucosa (tracto intestinal, tracto respiratorio, epitelio del tracto genitourinario y piel)
• Cuando los patógenos invaden la superficie epitelial, los linfocitos intraepiteliales son las 1ras células inmunitarias en encontrar los patógenos.
• Células T predominantemente activadas: células CD8+ > CD 4+ en la mayoría de los sitios (no en todos)
• Las células TCR-αβ+ y TCR-γδ+ se encuentran dentro de los grupos linfocitos intraepiteliales.

Citoquinas en la Inmunidad Mediada por Células

Citoquinas

• Proteínas solubles liberadas por diferentes células en respuesta a diversos estímulos inflamatorios:
  • Juegan roles superpuestos en la inmunidad innata y adaptativa
  • Importante en la inmunidad adaptativa mediada por células: la diferenciación de las células T depende de las citoquinas, y las células T producen citoquinas
• Según función o célula de origen:
  • Linfoquinas: citoquinas producidas por los linfocitos
  • Monoquinas: citoquinas producidas por los monocitos.
  • Quimioquinas: citoquinas con acciones quimiotácticas
• Incluyen:
  • IL: citoquinas producidas por un leucocito y que actúan sobre otros leucocitos
  • IFN: originalmente llamado así por la función de “interferir” con infecciones virales:
    • Interferones tipo I (IFN-α e IFN-β): funcionan principalmente para prevenir la replicación viral dentro de las células
    • Interferón tipo II (IFN-γ): activa los macrófagos
    • Tipo III (IFN-ƛ): actividad antiviral
  • TNF
  • Factor de crecimiento transformante
  • Otros factores de crecimiento o estimulantes

Principales citoquinas producidas por las células T

Citoquinas y Aplicaciones Clínicas

Inhibidores de citoquinas y aplicaciones

Citoquinas terapéuticas y aplicaciones

Relevancia Clínica

• Candidiasis mucocutánea crónica: un síndrome autoinmune con características que incluyen infecciones crónicas no invasivas por Candida de la piel, uñas y membranas mucosas. La afección se asocia con manifestaciones autoinmunes (más comúnmente endocrinopatías). El hipoparatiroidismo es la anormalidad endocrina más común y ocurre en el 30% de los individuos. La insuficiencia suprarrenal ocurre en > 60% de los casos a los 15 años. La candidiasis mucocutánea crónica se debe a defectos genéticos en el sistema inmunológico, incluidos los que afectan al regulador autoinmune, que es importante en la selección negativa de las células T, y la vía de la IL-17 (entre otros).
• Disregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X: una enfermedad causada por mutaciones en el gen del factor de transcripción FOXP3. La característica definitoria es el deterioro de las células Treg, que se manifiesta como una enfermedad autoinmune con una inflamación alérgica. La enfermedad se presenta típicamente en lactantes varones con una tríada de enteropatía, dermatitis y endocrinopatía autoinmune (generalmente diabetes tipo 1 o tiroiditis). La diarrea puede ser profusa y estar asociada con deshidratación, malabsorción, acidosis metabólica, insuficiencia renal y retraso en el crecimiento. Otras manifestaciones incluyen alergias alimentarias graves, hepatitis autoinmune crónica, citopenias autoinmunes, nefritis intersticial y retrasos en el desarrollo. El diagnóstico se realiza mediante análisis mutacional del gen FOXP3. La única terapia curativa disponible es el trasplante de células hematopoyéticas.
• Leucemia/linfoma de células T en adultos: una neoplasia maligna de células T maduras rara, pero a menudo agresiva, causada por una infección crónica de las células CD4+ con el virus linfotrópico T humano (HTLV-I, por sus siglas en inglés). La infección es endémica en Japón, el Caribe y África Central. La presentación general es la afectación generalizada de los ganglios linfáticos, la sangre periférica y/o la piel. Las variantes clínicas conocidas son aguda, linfomatosa, crónica y latente. Cada variante tiene un curso clínico diferente. El rasgo característico que se observa en la sangre periférica es “hoja de trébol” o “células de flores” (células con núcleos bizarros e hiperlobulados). El diagnóstico se basa en la presentación clínica, los cambios morfológicos e inmunofenotípicos de las células malignas y la infección confirmada por HTLV-I. El tratamiento se adapta al subtipo, pero las opciones incluyen agentes antivirales, terapia con anticuerpos monoclonales, quimioterapia y trasplante alogénico de células madre.