Imunossupressores

Descrição Geral

Definição

Os imunossupressores são uma classe de fármacos que diminuem a atividade do sistema imunitário e podem estar indicados em diversas patologias como doenças autoimunes, transplante de órgãos e neoplasias.

Sistema imunitário

• O sistema imunitário fornece defesa (imunidade) contra agentes patogénicos invasores, discriminando o próprio do não próprio para proteger o hospedeiro.
• Possui 2 linhas de defesa (que se sobrepõem):
  • Imunidade inata (imunidade inespecífica), que inclui:
    • Fagócitos
    • Citocinas (por exemplo, as interleucinas)
  • Imunidade adaptativa (com base no reconhecimento do antigénio específico), que inclui:
    • Células T (células auxiliares, citolíticas e reguladoras (supressoras))
    • Células B (que produzem anticorpos)
• Estes componentes são alvos para os diferentes agentes de imunossupressão.

Classificação

Os imunossupressores podem ser classificados em várias categorias farmacológicas com base nos diferentes alvos e mecanismos de ação:

• Agentes biológicos
• Inibidores da calcineurina
• Corticosteróides
• Inibidores de mTOR mTOR Peutz-Jeghers Syndrome
• Agentes citotóxicos e outros agentes imunomoduladores

Agentes Biológicos

Definição

Os agentes biológicos são derivados de microorganismos vivos (por exemplo, humanos, animais ou microorganismos) e projetados para suprimir componentes ou vias específicas do sistema imunitário.

Nomenclatura

Os nomes dos fármacos baseiam-se na sua estrutura:

• “-cept”: recetor de ligação e parte Fc Fc Crystallizable fragments composed of the carboxy-terminal halves of both immunoglobulin heavy chains linked to each other by disulfide bonds. Fc fragments contain the carboxy-terminal parts of the heavy chain constant regions that are responsible for the effector functions of an immunoglobulin (complement fixation, binding to the cell membrane via fc receptors, and placental transport). This fragment can be obtained by digestion of immunoglobulins with the proteolytic enzyme papain. Immunoglobulins: Types and Functions da IgG1 humana
• “-mab”: anticorpo monoclonal (mAb)
• “-ximab”: mAb quimérico
• “-zumab”: mAb humanizado
• “-umab”: mAb totalmente humano

Fármacos

• Inibidores de células B:
  • Belimumab Belimumab Immunosuppressants
  • Ocrelizumab Ocrelizumab Immunosuppressants
  • Rituximab Rituximab A murine-derived monoclonal antibody and antineoplastic agent that binds specifically to the cd20 antigen and is used in the treatment of leukemia; lymphoma and rheumatoid arthritis. Immunosuppressants
• Inibidores da interleucina:
  • Inibição da IL-1:
    • Anakinra Anakinra Immunosuppressants
    • Canaquinumab
    • Rilonacept Rilonacept Immunosuppressants
  • Inibição da IL-6:
    • Sarilumab Sarilumab Immunosuppressants
    • Tocilizumab Tocilizumab Immunosuppressants
  • Inibição da IL-17:
    • Ixequizumab
    • Secuquinumab
  • Bloqueio da IL-17/23:
    • Guselkumab Guselkumab Immunosuppressants
    • Ustequinumab
• Inibidores do fator de necrose tumoral ( TNF TNF Tumor necrosis factor (TNF) is a major cytokine, released primarily by macrophages in response to stimuli. The presence of microbial products and dead cells and injury are among the stimulating factors. This protein belongs to the TNF superfamily, a group of ligands and receptors performing functions in inflammatory response, morphogenesis, and cell proliferation. Tumor Necrosis Factor (TNF)):
  • Adalimumab Adalimumab A humanized monoclonal antibody that binds specifically to tnf-alpha and blocks its interaction with endogenous tnf receptors to modulate inflammation. It is used in the treatment of rheumatoid arthritis; psoriatic arthritis; Crohn’s disease and ulcerative colitis. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs)
  • Certolizumab Certolizumab Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs)
  • Etanercept Etanercept A recombinant version of soluble human tnf receptor fused to an IgG Fc fragment that binds specifically to tumor necrosis factor and inhibits its binding with endogenous tnf receptors. It prevents the inflammatory effect of tnf and is used to treat rheumatoid arthritis; psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis. Immunosuppressants
  • Golimumab Golimumab Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs)
  • Infliximab Infliximab A chimeric monoclonal antibody to tnf-alpha that is used in the treatment of rheumatoid arthritis; ankylosing spondylitis; psoriatic arthritis and Crohn’s disease. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs)
• Inibição de células T:
  • Abatacept Abatacept A fusion protein immunoconjugate of the extracellular domain of ctla4 and the fc domain of human igg1. It functions as a t-cell co-stimulation blocker that inhibits tnf-alpha and prevents the activation of T-lymphocytes. It is used in the treatment of rheumatoid arthritis. Immunosuppressants

Inibidores de células B

• A inibição da atividade das células B reduz a inflamação e diminui a resposta imune por:
  • ↓ Produção de anticorpos
  • ↓ Apresentação de antigénios por células B às células T
  • ↓ Ativação de células T por células B
  • ↓ Produção de citocinas pró-inflamatórias
• Estes fármacos estão disponíveis na forma IV, sendo belimumab Belimumab Immunosuppressants também administrado sob a forma SC.

Inibidores da interleucina

• Os inibidores da interleucina têm como alvo as citocinas que transmitem sinais químicos entre os leucócitos para o “ataque” contra infeções.
• A supressão da ação das citocinas causa a supressão do sistema imunitário e reduz a inflamação.
• Administrado sob as formas IV e SC

Inibidores do fator de necrose tumoral

• Estes agentes ligam-se ao fator de necrose tumoral ( TNF TNF Tumor necrosis factor (TNF) is a major cytokine, released primarily by macrophages in response to stimuli. The presence of microbial products and dead cells and injury are among the stimulating factors. This protein belongs to the TNF superfamily, a group of ligands and receptors performing functions in inflammatory response, morphogenesis, and cell proliferation. Tumor Necrosis Factor (TNF)) e bloqueiam a sua interação com os recetores do TNF TNF Tumor necrosis factor (TNF) is a major cytokine, released primarily by macrophages in response to stimuli. The presence of microbial products and dead cells and injury are among the stimulating factors. This protein belongs to the TNF superfamily, a group of ligands and receptors performing functions in inflammatory response, morphogenesis, and cell proliferation. Tumor Necrosis Factor (TNF).
• Todos os fármacos estão aprovados no tratamento da AR AR Aortic regurgitation (AR) is a cardiac condition characterized by the backflow of blood from the aorta to the left ventricle during diastole. Aortic regurgitation is associated with an abnormal aortic valve and/or aortic root stemming from multiple causes, commonly rheumatic heart disease as well as congenital and degenerative valvular disorders. Aortic Regurgitation

Inibidor de células T

• Atua em alvos de ativação de células T
• Fármaco: abatacept Abatacept A fusion protein immunoconjugate of the extracellular domain of ctla4 and the fc domain of human igg1. It functions as a t-cell co-stimulation blocker that inhibits tnf-alpha and prevents the activation of T-lymphocytes. It is used in the treatment of rheumatoid arthritis. Immunosuppressants
  • Proteína de fusão composta por proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA4, pela sigla em inglês) e a porção Fc Fc Crystallizable fragments composed of the carboxy-terminal halves of both immunoglobulin heavy chains linked to each other by disulfide bonds. Fc fragments contain the carboxy-terminal parts of the heavy chain constant regions that are responsible for the effector functions of an immunoglobulin (complement fixation, binding to the cell membrane via fc receptors, and placental transport). This fragment can be obtained by digestion of immunoglobulins with the proteolytic enzyme papain. Immunoglobulins: Types and Functions de IgG1
  • Modulador de coestimulação seletiva
• Mecanismo de ação:
  • Habitualmente, as proteínas CD80 e CD86 (proteínas B7 presentes em células apresentadoras de antigénios (APCs, pela sigla em inglês)) interagem com recetores coestimuladores de células T (coestimulação).
  • A ativação da célula T é inibida pela ligação a CD80 e CD86 nas APCs → bloqueio da interação de CD28 CD28 Costimulatory t-lymphocyte receptors that have specificity for CD80 antigen and CD86 antigen. Activation of this receptor results in increased t-cell proliferation, cytokine production and promotion of t-cell survival. T cells: Types and Functions entre APCs e células T
• Farmacocinética:
  • IV, SC
  • Semi-vida: 13 dias (IV)
• Indicações:
  • AR AR Aortic regurgitation (AR) is a cardiac condition characterized by the backflow of blood from the aorta to the left ventricle during diastole. Aortic regurgitation is associated with an abnormal aortic valve and/or aortic root stemming from multiple causes, commonly rheumatic heart disease as well as congenital and degenerative valvular disorders. Aortic Regurgitation
  • Artrite idiopática juvenil
  • Artrite psoriática
• Efeitos adversos:
  • Exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
  • Infeções
  • Neoplasias malignas
  • Reações de hipersensibilidade
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Infeção ativa por tuberculose
• Interações medicamentosas:
  • Vacinas: ↓ efeitos terapêuticos de vacinas inativadas e ↑ efeitos adversos de vacinas vivas
  • Utilização concomitante com outros imunossupressores: ↑ imunossupressão

Inibidores da Calcineurina

Definição

Os inibidores da calcineurina são agentes imunossupressores que têm como alvo a calcineurina, uma fosfatase de sinalização importante na ativação das células T.

Fármacos

• Ciclosporina
• Pimecrolimus Pimecrolimus Immunosuppressants
• Tacrolimus Tacrolimus A macrolide isolated from the culture broth of a strain of streptomyces tsukubaensis that has strong immunosuppressive activity in vivo and prevents the activation of T-lymphocytes in response to antigenic or mitogenic stimulation in vitro. Immunosuppressants

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação:

• Liga-se a uma proteína intracelular, FKBP-12, formando um complexo com proteínas dependentes de calcineurina → ↓ atividade da calcineurina fosfatase → ↓ imunidade celular
• Bloqueia a transcrição de citocinas (por exemplo, IL-2, interferão gama (IFN-γ)), resultando na inibição da ativação de células T
• Prevenção in vitro da libertação de citocinas inflamatórias e mediadores de mastócitos

Farmacocinética

• Ciclosporina:
  • Formas:
    • Sistémica: oral, IV
    • Oftálmica
  • Formas sistémicas:
    • > 90% ligada a proteínas
    • Metabolismo hepático (citocromo P450 ou CYP)
    • Excreção: sobretudo nas fezes
• Pimecrolimus Pimecrolimus Immunosuppressants:
  • Tópico
  • Baixa absorção sistémica
  • Metabolismo hepático (CYP)
  • Excreção: fezes
• Tacrolimus Tacrolimus A macrolide isolated from the culture broth of a strain of streptomyces tsukubaensis that has strong immunosuppressive activity in vivo and prevents the activation of T-lymphocytes in response to antigenic or mitogenic stimulation in vitro. Immunosuppressants:
  • Formas:
    • Sistémica: oral, IV
    • Tópica
  • Formas sistémicas:
    • Absorção variável com administração oral
    • Aproximadamente 99% ligada a proteínas
    • Metabolismo hepático (CYP)
    • Excreção: fezes

Indicações

• Profilaxia de rejeição de transplante e tratamento a longo prazo (por exemplo, doença do enxerto contra o hospedeiro)
• AR AR Aortic regurgitation (AR) is a cardiac condition characterized by the backflow of blood from the aorta to the left ventricle during diastole. Aortic regurgitation is associated with an abnormal aortic valve and/or aortic root stemming from multiple causes, commonly rheumatic heart disease as well as congenital and degenerative valvular disorders. Aortic Regurgitation
• Psoríase
• Dermatite atópica

Efeitos adversos

• Diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus Mellitus (inaugural , após transplante)
• Distúrbios eletrolíticos (hipercaliemia, hiperuricemia, hipomagnesemia)
• Hepatotoxicidade
• Hipertensão arterial
• Infeções
• Hipertrofia miocárdica
• Nefrotoxicidade
• Neurotoxicidade
• Prolongamento do QT
• Aplasia Aplasia Cranial Nerve Palsies pura de células vermelhas
• Neoplasia maligna secundária (por exemplo, linfoma)

Contraindicações

• Sensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
• Hipersensibilidade ao óleo de rícino polioxietilado (preparações IV)
• Indivíduos com artrite e psoríase com imunodeficiência primária ou secundária
• Hipertensão arterial não controlada
• Infeção grave não controlada

Interações farmacológicas

• Indutores do CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers): ↓ concentração sérica de inibidores da calcineurina
• Inibidores do CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers): ↑ concentração sérica de inibidores da calcineurina
• Sumo de toranja: aumenta a concentração sérica de inibidores da calcineurina
• Vacinas vivas: Os inibidores da calcineurina aumentam os efeitos adversos das vacinas vivas.
• Estatinas: A ciclosporina aumenta a concentração sérica das estatinas.

Corticosteróides

Definição

Os corticosteróides desempenham um papel importante na resposta imune, inflamação e metabolismo. Estes agentes hormonais interferem no ciclo celular das células inflamatórias e outros componentes inflamatórios (por exemplo, citocinas, enzimas, proteínas).

Fármacos

São alguns exemplos:

• Hidrocortisona
• Metilprednisolona
• Prednisolona
• Prednisona

Farmacodinâmica e farmacocinética

• Mecanismo de ação:
  • O recetor do glicocorticóide encontra-se no interior do citoplasma e, com a ligação do glicocorticóide, a transcrição e tradução génica para leucócitos inflamatórios e células estruturais são inibidas.
  • ↓ das citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas, moléculas de adesão celular e outros componentes envolvidos na resposta inflamatória
• A farmacocinética varia com o tipo de corticosteróide.

Indicações

O tratamento com corticosteróides está indicado nas seguintes patologias:

• Alérgicas/respiratórias:
  • Anafilaxia
  • Exacerbação de asma ASMA Autoimmune Hepatitis e DPOC
  • Urticária e angioedema Angioedema Angioedema is a localized, self-limited (but potentially life-threatening), nonpitting, asymmetrical edema occurring in the deep layers of the skin and mucosal tissue. The common underlying pathophysiology involves inflammatory mediators triggering significant vasodilation and increased capillary permeability. Angioedema
  • Sarcoidose
  • Doença pulmonar intersticial
• Dermatológicas:
  • Dermatite de contacto
  • Pênfigo vulgar
• Endocrinológicas:
  • Insuficiência da suprarrenal
  • Hiperplasia adrenal congénita
• Gastroenterológicas:
  • Hepatite autoimune
  • Doença inflamatória intestinal
• Hematológicas:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica
  • Púrpura trombocitopénica idiopática
  • Leucemia
  • Linfoma
• Oftalmológicas:
  • Uveíte
  • Queratoconjuntivite
• Reumatológico:
  • Dermatomiosite
  • AR AR Aortic regurgitation (AR) is a cardiac condition characterized by the backflow of blood from the aorta to the left ventricle during diastole. Aortic regurgitation is associated with an abnormal aortic valve and/or aortic root stemming from multiple causes, commonly rheumatic heart disease as well as congenital and degenerative valvular disorders. Aortic Regurgitation
  • Polimialgia reumática
  • Polimiosite
  • LES
• Outras:
  • Maturação pulmonar pré-natal
  • Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema cerebral
  • Esclerose múltipla
  • Síndrome nefrótico
  • Transplante de órgão

Efeitos adversos

• Cardiovasculares:
  • Arritmia
  • Insuficiência cardíaca (predisposição para doenças cardíacas)
  • Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema
  • Hipertensão arterial
• Manifestações dermatológicas:
  • Atrofia cutânea
  • Erupção cutânea
  • Hipopigmentação ou hiperpigmentação
• Endócrinas e metabólicas:
  • Hiperglicemia
  • Diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus
  • Supressão adrenal
  • Síndrome de Cushing
  • Restrição do crescimento em crianças
• GI: Úlcera péptica
• Genitourinárias: irregularidades menstruais
• Músculo-esqueléticas:
  • Necrose assética da cabeça do úmero/cabeça do fémur
  • Suscetibilidade a fraturas
  • Miopatia
  • Osteoporose
• Neurológicas e psiquiátricas:
  • Cefaleia
  • Hipertensão intracraniana idiopática
  • Parestesias
  • Convulsões
  • Vertigem
  • Psicose
  • Agitação
  • Insónias
• Oftalmológicas:
  • Glaucoma Glaucoma Glaucoma is an optic neuropathy characterized by typical visual field defects and optic nerve atrophy seen as optic disc cupping on examination. The acute form of glaucoma is a medical emergency. Glaucoma is often, but not always, caused by increased intraocular pressure (IOP). Glaucoma
  • Cataratas
• Outros: atraso na cicatrização de feridas

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
• Administração recente de vacinas vivas ou atenuadas
• Infeções ativas não controladas (por exemplo, bacterianas, virais ou fúngicas)
• Diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus não controlada
• Estados psicóticos não controlados
• Hipertensão arterial não controlada
• Úlcera péptica

Interações farmacológicas

• Vacinas vivas e inativadas: Os corticosteróides aumentam os efeitos adversos das vacinas.
• Utilização concomitante com AINEs: ↑ risco de úlceras e hemorragia gastrointestinais
• Varfarina: os corticosteróides ↑ os efeitos anticoagulantes
• Agentes anti-hiperglicémicos: os corticosteróides podem ↓ os efeitos

Inibidores de mTOR

Definição

• Fármacos que reduzem a atividade da proteína mTOR mTOR Peutz-Jeghers Syndrome serina/treonina quinase, envolvida no crescimento celular, metabolismo e proliferação de células imunes
• A via de sinalização mTOR mTOR Peutz-Jeghers Syndrome é anormalmente ativada em alguns tumores.
  • Ao inibir a atividade da mTOR mTOR Peutz-Jeghers Syndrome serina/treonina quinase, a progressão do ciclo celular é interrompida, diminuindo assim a proliferação.
  • Estes agentes exercem também efeitos antiangiogénicos.
• Classe de fármacos também conhecidos como inibidores de sinal de proliferação

Fármacos

• Everolimus Everolimus A derivative of sirolimus and an inhibitor of tor serine-threonine kinases. It is used to prevent graft rejection in heart and kidney transplant patients by blocking cell proliferation signals. It is also an antineoplastic agent. Immunosuppressants
• Temsirolimus Temsirolimus Immunosuppressants
• Sirolimus Sirolimus A macrolide compound obtained from streptomyces hygroscopicus that acts by selectively blocking the transcriptional activation of cytokines thereby inhibiting cytokine production. It is bioactive only when bound to immunophilins. Sirolimus is a potent immunosuppressant and possesses both antifungal and antineoplastic properties. Immunosuppressants

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação:

• Forma 2 complexos:
  • mTORC1: importante no metabolismo dos lípidos, glicose, proteínas e nucleótidos
  • mTORC2: envolvido na via de sinalização da insulina, regulando o metabolismo dos lípidos e glicose
• Altera a atividade do mTOR mTOR Peutz-Jeghers Syndrome, levando a:
  • Interrupção do desenvolvimento mielóide e linfóide normal
  • Interrupção do ciclo celular na fase G1-S, impedindo a progressão do ciclo celular e a proliferação celular
  • Efeitos antiproliferativos e antiangiogénicos

Farmacocinética

• Everolimus Everolimus A derivative of sirolimus and an inhibitor of tor serine-threonine kinases. It is used to prevent graft rejection in heart and kidney transplant patients by blocking cell proliferation signals. It is also an antineoplastic agent. Immunosuppressants:
  • Via oral, com absorção rápida
  • 74% ligado a proteínas
  • Semi-vida: aproximadamente 30 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: sobretudo nas fezes
• Temsirolimus Temsirolimus Immunosuppressants:
  • Via IV
  • Semi-vida: aproximadamente 17 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: sobretudo nas fezes
• Sirolimus Sirolimus A macrolide compound obtained from streptomyces hygroscopicus that acts by selectively blocking the transcriptional activation of cytokines thereby inhibiting cytokine production. It is bioactive only when bound to immunophilins. Sirolimus is a potent immunosuppressant and possesses both antifungal and antineoplastic properties. Immunosuppressants:
  • Via oral, com absorção rápida
  • Semi-vida: aproximadamente 55 horas
  • Metabolismo intestinal e hepático
  • Excreção: fezes

Indicações

Agentes relacionados (análogos da rapamicina (rapalogs)) e indicações:

• Everolimus Everolimus A derivative of sirolimus and an inhibitor of tor serine-threonine kinases. It is used to prevent graft rejection in heart and kidney transplant patients by blocking cell proliferation signals. It is also an antineoplastic agent. Immunosuppressants:
  • Carcinoma de células renais
  • Prevenção da rejeição após transplante
  • Esclerose tuberosa associada a convulsões com início parcial, angiomiolipoma renal e astrocitoma subependimário de células gigantes
  • Tumores neuroendócrinos
  • Cancro da mama
• Temsirolimus Temsirolimus Immunosuppressants: carcinoma de células renais
• Sirolimus Sirolimus A macrolide compound obtained from streptomyces hygroscopicus that acts by selectively blocking the transcriptional activation of cytokines thereby inhibiting cytokine production. It is bioactive only when bound to immunophilins. Sirolimus is a potent immunosuppressant and possesses both antifungal and antineoplastic properties. Immunosuppressants
  • Linfangioleiomiomatose
  • Prevenção da rejeição do transplante

Efeitos adversos

• Infeções graves
• Toxicidade pulmonar
• Angioedema Angioedema Angioedema is a localized, self-limited (but potentially life-threatening), nonpitting, asymmetrical edema occurring in the deep layers of the skin and mucosal tissue. The common underlying pathophysiology involves inflammatory mediators triggering significant vasodilation and increased capillary permeability. Angioedema
• Dislipidemia
• Neoplasia maligna secundária

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
• Convulsões
• Bilirrubina > 1,5 vezes o limite superior do valor normal

Interações farmacológicas

• Indutores de CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers): ↓ concentração sérica de inibidores do mTOR mTOR Peutz-Jeghers Syndrome
• Inibidores de CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers): ↑ concentração sérica de inibidores do mTOR mTOR Peutz-Jeghers Syndrome
• Vacinas vivas: os inibidores do mTOR mTOR Peutz-Jeghers Syndrome aumentam os efeitos adversos das vacinas vivas.
• Tacrolimus Tacrolimus A macrolide isolated from the culture broth of a strain of streptomyces tsukubaensis that has strong immunosuppressive activity in vivo and prevents the activation of T-lymphocytes in response to antigenic or mitogenic stimulation in vitro. Immunosuppressants: os inibidores do mTOR mTOR Peutz-Jeghers Syndrome aumentam os efeitos adversos do tacrolimus Tacrolimus A macrolide isolated from the culture broth of a strain of streptomyces tsukubaensis that has strong immunosuppressive activity in vivo and prevents the activation of T-lymphocytes in response to antigenic or mitogenic stimulation in vitro. Immunosuppressants.
• A erva de São João diminui a concentração sérica de inibidores do mTOR mTOR Peutz-Jeghers Syndrome.

Outros Agentes Citotóxicos e Imunomoduladores

Fármacos

• Alguns agentes têm atividade imunossupressora e antineoplásica e, portanto, são também indicados em doenças malignas.
• Enquanto uns são agentes citotóxicos, interferindo na síntese de ácidos nucleicos e proteínas das células, outros interrompem a resposta imune normal.
• Como os fármacos possuem mecanismos variáveis e pertencem a classes diferentes, a farmacologia destes agentes será discutida individualmente.
  • Azatioprina
  • Ciclofosfamida
  • Hidroxicloroquina
  • Leflunomida
  • Metotrexato
  • Micofenolato
  • Talidomida

Azatioprina

• Pró-fármaco de mercaptopurina
• Mecanismo de ação:
  • É clivado em 6-mercaptopurina → metabolizado pela hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT, pela sigla em inglês) num metabolito tioinosina monofosfato (TIMP, pela sigla em inglês)
  • O TIMP compete com os derivados de purinas e inibe as enzimas necessárias para a sua síntese.
  • As formas trifosfato de TIMP são incorporadas no DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure → ↓ proliferação celular e função linfocitária
• Farmacocinética:
  • Via oral, bem absorvido
  • Metabolismo hepático
  • Semi-vida: aproximadamente 2 horas
  • Excreção: renal
• Indicações:
  • Prevenção da rejeição do transplante (por exemplo, transplante de rim)
  • AR AR Aortic regurgitation (AR) is a cardiac condition characterized by the backflow of blood from the aorta to the left ventricle during diastole. Aortic regurgitation is associated with an abnormal aortic valve and/or aortic root stemming from multiple causes, commonly rheumatic heart disease as well as congenital and degenerative valvular disorders. Aortic Regurgitation
  • Uso off-label, como na doença de Crohn ou psoríase
• Efeitos adversos:
  • Alopecia Alopecia Alopecia is the loss of hair in areas anywhere on the body where hair normally grows. Alopecia may be defined as scarring or non-scarring, localized or diffuse, congenital or acquired, reversible or permanent, or confined to the scalp or universal; however, alopecia is usually classified using the 1st 3 factors. Alopecia
  • Mielossupressão
  • Toxicidade GI
  • Hepatotoxicidade
  • ↑ Infeções (nomeadamente vírus varicela e herpes simplex Herpes Simplex A group of acute infections caused by herpes simplex virus type 1 or type 2 that is characterized by the development of one or more small fluid-filled vesicles with a raised erythematous base on the skin or mucous membrane. It occurs as a primary infection or recurs due to a reactivation of a latent infection. Congenital TORCH Infections)
  • ↑ Risco de malignidade (por exemplo, linfoma pós-transplante)
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Gravidez
  • Indivíduos com AR AR Aortic regurgitation (AR) is a cardiac condition characterized by the backflow of blood from the aorta to the left ventricle during diastole. Aortic regurgitation is associated with an abnormal aortic valve and/or aortic root stemming from multiple causes, commonly rheumatic heart disease as well as congenital and degenerative valvular disorders. Aortic Regurgitation e utilização prévia de agentes alquilantes (↑ malignidade)
• Interações medicamentosas:
  • Alopurinol: bloqueia a xantina oxidase Oxidase Neisseria (enzima importante no catabolismo dos metabolitos da azatioprina) → ↑ metabolitos ativos da azatioprina
  • Inibidores da ECA e outros agentes mielossupressores: ↑ efeitos mielossupressores da azatioprina

Ciclofosfamida

• Pertence ao grupo das mostardas nitrogenadas, agentes alquilantes que atuam principalmente através da ligação de grupos alquila a várias partes do DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure
• Propriedades antineoplásicas e imunossupressoras
• Indicações (não oncológicas): síndrome nefrótico

Hidroxicloroquina

• É um agente antimalárico e antirreumático modificador da doença ( DMARD DMARD Disease-modifying antirheumatic drugs are antiinflammatory medications used to manage rheumatoid arthritis. The medications slow, but do not cure, the progression of the disease. The medications are classified as either synthetic or biologic agents and each has unique mechanisms of action and side effects. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs), pela sigla em inglês)
• É um agente imunomodulador:
  • Inibe os sensores do ácido nucleico, incluindo o recetor 9 do tipo toll e a sintetase GMP-AMP cíclica
  • ↑ pH pH The quantitative measurement of the acidity or basicity of a solution. Acid-Base Balance lisossomal, interrompendo o processamento de antigénios (via endolisossomal)
  • Inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral α (TNF-α), IFN-γ e IL-6
• Indicações (não maláricas):
  • LES
  • AR AR Aortic regurgitation (AR) is a cardiac condition characterized by the backflow of blood from the aorta to the left ventricle during diastole. Aortic regurgitation is associated with an abnormal aortic valve and/or aortic root stemming from multiple causes, commonly rheumatic heart disease as well as congenital and degenerative valvular disorders. Aortic Regurgitation

Leflunomida

• Inibidor da síntese de pirimidina
• Antiinflamatório e imunomodulador
• Mecanismo de ação: inibe a diidroorotato desidrogenase (enzima mitocondrial), importante na síntese de pirimidinas → ↓ ativação de linfócitos
• Farmacocinética:
  • Via oral
  • Metabolito ativo com semi-vida longa
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: fezes e urina
• Indicações: AR AR Aortic regurgitation (AR) is a cardiac condition characterized by the backflow of blood from the aorta to the left ventricle during diastole. Aortic regurgitation is associated with an abnormal aortic valve and/or aortic root stemming from multiple causes, commonly rheumatic heart disease as well as congenital and degenerative valvular disorders. Aortic Regurgitation
• Efeitos adversos:
  • Reações dermatológicas (por exemplo, síndrome de Stevens-Johnson)
  • Toxicidade hematológica: pancitopenia, agranulocitose e trombocitopenia
  • Hepatotoxicidade
  • Hipertensão arterial
  • Infeções
  • Nefrotoxicidade
  • Malignidade secundária
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Imunodeficiência
  • Gravidez
  • Insuficiência hepática e renal grave
• Interações medicamentosas:
  • Carvão ativado e colestiramina ↓ leflunomida
  • Os fármacos imunossupressores aumentam os efeitos imunossupressores da leflunomida.
  • Vacinas: ↓ efeitos terapêuticos de vacinas inativadas e ↑ efeitos adversos de vacinas vivas

Metotrexato

• Análogo do ácido fólico, pertencente ao grupo dos agentes antimetabolitos, que bloqueiam a atividade do ácido fólico para inibir a divisão celular
• Mecanismo de ação:
  • Liga-se à diidrofolato redutase (DHFR, pela sigla em inglês) → inibe a formação de tetraidrofolato (FH₄) → ↓ síntese de DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure
  • A folilpoliglutamato sintetase (FPGS, pela sigla em inglês) acrescenta resíduos de glutamil à molécula, tornando-a incapaz de atravessar as membranas celulares.
  • Este mecanismo de “aprisionamento” de iões permite a retenção prolongada de MTX MTX An antineoplastic antimetabolite with immunosuppressant properties. It is an inhibitor of tetrahydrofolate dehydrogenase and prevents the formation of tetrahydrofolate, necessary for synthesis of thymidylate, an essential component of DNA. Antimetabolite Chemotherapy na célula.
• Indicações (não neoplásicas):
  • AR AR Aortic regurgitation (AR) is a cardiac condition characterized by the backflow of blood from the aorta to the left ventricle during diastole. Aortic regurgitation is associated with an abnormal aortic valve and/or aortic root stemming from multiple causes, commonly rheumatic heart disease as well as congenital and degenerative valvular disorders. Aortic Regurgitation
  • Psoríase
  • Artrite idiopática juvenil

Micofenolato

• Micofenolato de mofetil (MMF) → hidrolisado a ácido micofenólico ( MPA MPA A primary systemic vasculitis of small- and some medium-sized vessels. It is characterized by a tropism for kidneys and lungs, positive association with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA), and a paucity of immunoglobulin deposits in vessel walls. Vasculitides, pela sigla em inglês), o imunossupressor ativo
• Mecanismo de ação:
  • O MPA MPA A primary systemic vasculitis of small- and some medium-sized vessels. It is characterized by a tropism for kidneys and lungs, positive association with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA), and a paucity of immunoglobulin deposits in vessel walls. Vasculitides inibe reversivelmente a inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH, pela sigla em inglês), uma enzima na via de novo da síntese de nucleótidos de guanina.
  • Os linfócitos T e B dependem dessa via para a sua proliferação.
• Farmacocinética:
  • Via oral, absorção rápida
  • Semi-vida: aproximadamente 16 horas
  • Metabolismo: hepático, trato GI
  • Excreção: urina
• Indicações: para prevenir a rejeição de transplantes de órgãos
• Efeitos adversos:
  • Infeções
  • Depressão do SNC
  • Linfoma e cancro da pele
  • Neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia
  • Aplasia Aplasia Cranial Nerve Palsies de células vermelhas
  • Diarreia, vómitos
  • Hipertensão arterial
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Alergia ao polissorbato 80 (formulação IV)
  • Gravidez
• Interações medicamentosas:
  • Resina de colestiramina: ↓ concentração sérica de micofenolato
  • Tacrolimus Tacrolimus A macrolide isolated from the culture broth of a strain of streptomyces tsukubaensis that has strong immunosuppressive activity in vivo and prevents the activation of T-lymphocytes in response to antigenic or mitogenic stimulation in vitro. Immunosuppressants: ↑ ativação de poliomavírus, como o vírus BK (pode causar nefrite intersticial)
  • Vacinas: ↓ efeitos terapêuticos de vacinas inativadas e ↑ efeitos adversos de vacinas vivas

Talidomida

• Imunomodulador
• Mecanismo de ação:
  • ↓ TNF-α, ↑ células natural killer e IL-2
  • Altera a expressão de moléculas de adesão celular
  • Efeitos antiangiogénicos
• Farmacocinética:
  • Via oral
  • Semi-vida: 7 horas
  • Metabolismo mínimo
  • Excreção: urina
• Indicações:
  • Mieloma múltiplo
  • Eritema nodoso hansênico
• Efeitos adversos:
  • Bradicardia
  • Tonturas, sonolência
  • Reações dermatológicas
  • Hepatotoxicidade
  • Mielossupressão
  • Hipotensão ortostática
  • Neoplasia maligna secundária
  • Convulsões
  • Teratogenicidade
  • Eventos tromboembólicos
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Gravidez
• Interações medicamentosas:
  • Contracetivos hormonais: ↑ efeitos trombogénicos da talidomida
  • Depressores do SNC: ↑ Efeitos da talidomida no SNC

Comparação de Agentes Imunossupressores