Catabolism of Guanine & Hypoxanthine and Purine Nucleotide Salvage

00:00 Das Hypoxanthin ist, wie gesagt, ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Gewinnung von Purinnukleotiden.

00:07 Wir sehen, dass Hypoxanthin aus dem Abbau der Adenin-Nukleotide entstanden ist und wir sehen, dass es durch das Enzym Xanthinoxidase in Xanthin umgewandelt wird. Die Xanthinoxidase ist ein sehr interessantes Enzym, über das ich gleich etwas sagen werde, aber bevor ich dazu spreche, möchte ich anmerken, dass auch Guanin zu Xanthin abgebaut wird, und zwar in einer Reaktion, die durch die Guanase katalysiert wird. Wie wir sehen können, spielt Xanthin eine zentrale Rolle in diesem Gesamtprozess. Die Xanthinoxidase ist ein wichtiges Enzym aus medizinischer Sicht, über das wir noch sprechen werden, und es ist ein interessantes Enzym in der Weise, wie es auf mehrere verschiedene Substrate wirkt. Es wirkt sowohl auf Hypoxanthin und es wirkt auf Xanthin. Das Endprodukt dieser 2 Reaktionen ist Harnsäure. Nun, in meinen Vorlesungen über den Stickstoff-Stoffwechsel im Harnstoff-Zyklus war die Harnsäure eine der Formen, wie einige Organismen zusätzliche Stickstoffe ausscheiden, und bei Menschen läuft diese Reaktion ab. Wir verwenden Harnsäure nicht als primäres Mittel, um Stickstoff loszuwerden, aber wir produzieren Harnsäure als Teil des Abbaus von Purinnukleotiden. Sie kann zum Beispiel in den Fäkalien ausgeschieden werden. Es hat sich herausgestellt, dass Harnsäure einige wichtige Aspekte aus medizinischer Sicht aufweist.

01:28 Da die Harnsäure nicht sehr wasserlöslich ist, ist das Problem, dass Harnsäure ausfallen kann, wenn eine Person zu viel Harnsäure bildet.

01:44 Dann bildet die Harnsäure Kristalle, und der Ort, an dem diese Kristalle sich typischerweise bilden, ist die untere Haelfte des Körpers, weil sie sich dort ansammeln koennen.

01:55 Die Gelenke sind sehr anfällig für Harnsäurekristalle und die mit diesen Gelenken verbundenen Nerven reagieren sehr empfindlich darauf. Die Auskristallisierung von Harnsäure verursacht die als Gicht bekannte Erkrankung.

02:09 Gicht ist eine sehr schmerzhafte Krankheit oder eine sehr schmerzhafte Situation für eine Person, weil die Nerven direkt davon betroffen sind. Das Vermeiden von purinreichen Lebensmitteln ist ein traditioneller Weg, um die Bildung von Harnsäure zu vermeiden, aber Purine sind in vielen Dingen enthalten, die wir essen, vor allem in der modernen Ernährung. Es muss also Behandlungen geben, die den Prozess verlangsamen oder die Produktion von Harnsäure reduzieren. Das Allopurinol, das Sie im unteren Teil der Abbildung sehen können, ist ein Molekül, das Xanthin und Hypoxanthin sehr ähnlich ist, und es interagiert mit der Xanthinoxidase indem es das Enzym hemmt. Es hemmt die Produktion von Harnsäure. Was passiert in diesem Fall, wenn wir die Produktion von Harnsäure hemmen? Dann werden Hypoxanthin und Guanin verwendet, um mehr Purinnukleotide herzustellen, anstatt alles komplett abzubauen, der Salvage/Pathway wird verstärkt. Eine interessante Randbemerkung über Gicht, die ich anbringen möchte und die hier im unteren Teil des Bildschirms gezeigt wird, ist, dass Gichtkranke dazu neigen weniger haeufig an Multipler Sklerose zu erkranken. Es ist nicht ganz klar, warum das so ist, aber es gibt Überlegungen, dass Harnsäure eine schützende Wirkung haben könnte, indem sie als Antioxidans agiert. Nehmen wir uns einen Moment Zeit, um die Struktur von Allopurinol genauer anzusehen im Vergleich zu den Molekülen, über die ich schon gesprochen habe. Ich habe festgestellt, dass Allopurinol dem Xanthin und Hypoxanthin sehr ähnlich ist, und Sie können das in dieser Abbildung hier sehen. Die Xanthin-Struktur ist auf der linken Seite, die Allopurinol-Struktur auf der rechten Seite. Der Unterschied zwischen diesen beiden Strukturen ist sehr subtil. Sie sehen die Neupositionierung der Doppelbindung und die Positionierung des Stickstoffs hier, Xanthin im Vergleich zu Allopurinol. Es ist daher nicht überraschend, dass Allopurinol an das aktive Zentrum des Xanthinoxidase-Enzyms bindet. Allopurinol erzwingt, wie ich schon sagte, das Recycling und verhindert die Bildung von Harnsäure, in das die Purinnukleotide vollständig abgebaut werden können.

04:15 Nun, das bringt uns zu der Frage, wie die Nukleotide aus den Purine wiedergewonnen werden. Also, wenn wir die Gesamtausbeute betrachten, können wir auf verschiedene Art und Weise beginnen. Eine Möglichkeit wäre es, mit der Base zu beginnen und dann ein Adenosin-Nukleotid daraus zu bauen. Das geschieht in diese Reaktion hier, bei der Adenin mit PRPP durch das Enzym Adeninphosphoribosyltransferase verbunden wird und neu AMP entsteht, wobei ein Pyrophosphat abgespalten wird. Sobald wir AMP erhalten, wissen wir, es ist ein trivialer Prozess, wie wir von AMP zu ADP gelangen durch die Adenylatkinase und dann von ADP zu ATP mit Hilfe von NDPK. Wenn wir andererseits Guanin haben, können wir das gleiche tun mit Hilfe der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase. Das ist ein ganz schöner Brocken eins Enzyms, und deshalb nennt man dieses Enzym HGPRT. Dieses Enzym erweist sich als sehr interessant, aber es genügt zu sagen, dass wir hier eine parallele Reaktion sehen: ein Pyrophosphat wird aufgespalten und ein Phosphat wird an das Guanin weitergegeben, um GMP herzustellen. GMP-Kinase, natürlich, katalysiert die Addition eines Phosphats, um GDP zu bilden, und NDPK katalysiert die Bindung des letzten Phosphats, um GTP herzustellen. Das Hypoxanthin, das eines der Abbauprodukte war, kann auch durch dasselbe Enzym, HGPRT, mit PRPP verbunden werden. Das Produkt dieser Reaktion ist ein Pyrophosphat und das Verzweigungsmolekül, das wir vorhins gesehen haben. IMP, das Verzweigungsmolekül, wie Sie sich erinnern, kann in diese Richtung der Synthese von AMP oder in die Richtung der Synthese von GMP gelangen durch die Reaktionen, die wir bereits gesehen haben. Die Beteiligung von Hypoxanthin an der Rückgewinnung ermöglicht es der Zelle also, entweder je nach Bedarf Adenosin- oder Guanosin-Nukleotide herzustellen. Nun, dieses Enzym ist aus medizinischer Sicht sehr wichtig, denn der Mangel an diesem Enzym verursacht ein Syndrom bekannt als das Lesch-Nyhan-Syndrom. Dabei handelt es sich um eine sehr schwere und sehr merkwürdige Störung. Das Fehlen dieses Enzyms führt bei den Betroffenen zu sehr schweren neurologischen Problemen. Eines davon ist, dass sie buchstäblich ihre Lippen und Finger essen, wenn sie das dürften, und sie müssen zurückgehalten werden.

06:35 Es ist ein sehr schwieriges und beunruhigendes Syndrom.